Actualización de las Recomendaciones para el Tratamiento de la Epilepsia en Adultos

• AUTOR : Boon P, Engelborghs S, van Rijckevorsel K y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Recommendations for the Treatment of Epilepsy in Adult Patients in General Practice in Belgium: An Update
• CITA : Acta Neurológica Bélgica 112(2):119-131, Jun 2012
• MICRO : El mismo grupo de especialistas que publicó las recomendaciones de 2008 para el tratamiento de la epilepsia, en Bélgica, efectuó en 2011 una actualización, especialmente para la monoterapia y para el tratamiento combinado de los distintos tipos de epilepsia en los adultos.

Introducción

Con excepción de las benzodiazepinas, en la década del 70 sólo se disponía de seis fármacos antiepilépticos (FAE): fenobarbital, fenitoína, etosuximida, primidona, carbamazepina y ácido valproico. A partir de la década del 90, el número de FAE creció en forma significativa, aunque no todos los agentes están disponibles en todos los países. En este escenario, la elección del FAE óptimo para cada enfermo no suele ser una tarea sencilla.

En 2008, un grupo de especialistas de Bélgica estableció recomendaciones específicas para el tratamiento de los adultos y de los niños con epilepsia, en el ámbito de la práctica clínica de ese país, en función de los fármacos registrados, de aquellos incluidos en los sistemas de reintegro, del nivel de pruebas para la eficacia y de la propia experiencia de los profesionales.

Las pautas establecidas en su momento para los enfermos de menos de 16 años no se han modificado, de modo tal que todavía se consideran válidas. La única excepción fue el tratamiento de la epilepsia infantil con crisis de ausencia.

En el presente artículo, los autores se limitaron, por lo tanto, a las nuevas normativas vigentes para el tratamiento de los adultos con epilepsia, tanto para la monoterapia inicial como para el tratamiento combinado en diferentes tipos de epilepsia.

La elección del FAE se basa esencialmente en la eficacia de cada agente para el tratamiento del tipo de epilepsia o síndrome epiléptico. La edad, la presencia de comorbilidades (por ejemplo, daño hepático y renal), la utilización de otros fármacos (en general y FAE), el sexo, la gestación, la tolerabilidad, la seguridad, las propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas, los esquemas de dosificación, las interacciones farmacológicas y el inicio del efecto son otros factores que deben ser tenidos en cuenta.

Metodología

Las recomendaciones de 2008 elaboradas por un grupo de investigadores de Bélgica se basaron en las normativas de la International League against Epilepsy (ILAE, de 2006), la American Academy of Neurology (AAN, de 2004), la Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN, de 2003) y el UK National Institute for Clinical Excellence (NICE, de 2004). En la actualización de 2011, los mismos profesionales consideraron algunos trabajos clínicos controlados, publicados luego de la creación de las pautas mencionadas.

Un artículo reciente reveló que la etosuximida y el ácido valproico son más eficaces que la lamotrigina para el tratamiento de la epilepsia con crisis de ausencia de la niñez; la etosuximida, además, parece asociarse con menos efectos adversos sobre la atención. Por lo tanto, los especialistas sostienen que ambos agentes deben considerarse de primera línea para el tratamiento de este tipo de epilepsia en pediatría. Este cambio es el único incorporado a las normativas de 2008, en relación con la monoterapia de la epilepsia en los niños.

Luego de la publicación de las normativas en 2008 se introdujeron, en Bélgica, la rufinamida y el estiripentol; el primero, para el tratamiento adyuvante en pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut y el estiripentol, en el mismo contexto para los enfermos con síndrome de Dravet.

Recomendaciones para el tratamiento

Convulsiones focales con generalización secundaria o sin ella

Al igual que en las pautas elaboradas en 2008, la carbamazepina, la lamotrigina, el levetiracetam, la feneturida, el fenobarbital, la fenitoína, la primidona, el topiramato y el valproato son los fármacos que pueden utilizarse para el tratamiento de este tipo de epilepsia.

La carbamazepina y el levetiracetam son los FAE de primera elección (evidencia de nivel A para la eficacia). En 2008, el levetiracetam se consideraba una terapia alternativa de primera línea para los enfermos con ciertas características que impedían la utilización de la carbamazepina. Sin embargo, la experiencia con el levetiracetam creció sustancialmente a partir de ese año, motivo por el cual, en la actualidad, ambos fármacos se consideran opciones de primera línea para la monoterapia en este tipo de convulsiones.

La lamotrigina, la oxcarbazepina, el topiramato y el ácido valproico son alternativas de primera línea (nivel de evidencia C o B para la eficacia en la población adulta general y nivel de evidencia A para la lamotrigina en los sujetos de edad avanzada).

Convulsiones generalizadas primarias

En este grupo se incluyen las convulsiones tónico-clónicas, las crisis de ausencia, las convulsiones mioclónicas y las convulsiones clónicas, tónicas y atónicas. Para la monoterapia de las convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias, los FAE de primera línea incluyen a la carbamazepina, la lamotrigina, el fenobarbital, la fenitoína, la primidona, el topiramato y el valproato. La primidona y el ácido valproico se reconocen para el tratamiento de la epilepsia mioclónica juvenil.

Los autores consideran que el valproato representa el FAE de primera línea para el tratamiento de las convulsiones primarias generalizadas, con excepción de las mujeres en edad reproductiva. La lamotrigina, el levetiracetam y el topiramato son alternativas de primera línea.

La eficacia de la lamotrigina es mayor en las convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias, en aquellas con crisis de ausencia y en el síndrome de Lennox-Gastaut con crisis de caídas. En cambio, es menos útil que el valproato en los síndromes asociados con manifestaciones mioclónicas o ausencias. El levetiracetam es particularmente eficaz en las convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias y en las mioclónicas, en tanto que la utilidad del topiramato ha sido mejor documentada en las convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias y en el síndrome de Lennox-Gastaut con crisis de caídas.

La carbamazepina es una alternativa de primera línea para el tratamiento de las convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias; en cambio, no es eficaz en otros tipos de convulsiones generalizadas primarias. En los enfermos con convulsiones mioclónicas y ausencias, puede agravar la enfermedad.

Convulsiones de tipo aún no establecido

En este caso debe utilizarse inicialmente un FAE de amplio espectro, por ejemplo, valproato, lamotrigina, levetiracetam y topiramato.

Terapia combinada para las convulsiones en los sujetos adultos (16 años o más)

Según la ILAE Commission on Therapeutic Strategies de 2010, la epilepsia resistente al tratamiento se define como aquella que no responde a la terapia con dos agentes bien tolerados y administrados en la forma apropiada (usados solos o en combinación).

La terapia combinada o aditiva puede ser especialmente útil en los enfermos que no responden a la monoterapia. La carbamazepina, el gabapentín, la lacosamida, la lamotrigina, el levetiracetam, la oxcarbazepina, la pregabalina, la retigabina, la tiagabina, el topiramato y el ácido valproico se consideran fármacos de primera elección, en este contexto, en los enfermos con convulsiones focales con generalización secundaria o sin ésta. Para todas los FAE nuevos, el nivel de evidencia para la eficacia es de tipo A. La lacosamida y la retigabina pueden utilizarse en los enfermos que no respondieron a, por lo menos, otros tres FAE.

La carbamazepina, la lamotrigina, el levetiracetam, el topiramato y el valproato son FAE de primera línea para la terapia aditiva en las convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias. Para la lamotrigina, el levetiracetam y el topiramato, el nivel de evidencia es de tipo A. La experiencia prolongada, por su parte, avala la eficacia de la carbamazepina y del valproato. La fenitoína y la primidona no se recomiendan, en primera instancia, por su perfil desfavorable, farmacocinético y de seguridad.

La terapia racional con múltiples fármacos tiene por objetivos maximizar el control de las convulsiones y minimizar el riesgo de efectos adversos. Las combinaciones farmacológicas ideales son aquellas que se asocian con propiedades farmacodinámicas sinérgicas, ya que, de esta forma, es posible aumentar la eficacia, sin incrementar la toxicidad. Cabe destacar, sin embargo, que todavía no se conocen los procesos subyacentes involucrados en la aparición y en la progresión de las convulsiones y que, para la mayoría de los FAE, los mecanismos de acción aún no se conocen.

La interacción farmacodinámica, empero, asume un papel esencial en el contexto del perfil de seguridad. Por ejemplo, la combinación de fármacos que bloquean los canales de sodio dependientes del voltaje (carbamazepina, lacosamida, lamotrigina, oxcarbazepina) se vincula con mayor riesgo de efectos adversos neurológicos, por ejemplo, mareos, diplopia y ataxia. La combinación de múltiples fármacos debe seleccionarse para cada paciente en particular.

Consideraciones específicas

Propiedades farmacocinéticas y perfil de interacción

Los enfermos con epilepsia requieren, por lo general, tratamiento prolongado o de por vida, de modo tal que habitualmente deben recibir otros FAE u otros agentes para otras enfermedades.

Los parámetros considerados, según el sistema de clasificación de Patsalos, consisten en la absorción oral (velocidad de absorción, biodisponibilidad), la cinética, la unión a las proteínas del plasma, la eliminación renal, el metabolismo hepático, las interacciones farmacocinéticas y los intervalos entre las dosis. Cada uno de ellos se cuantifica en escalas de 3 puntos (el puntaje de 3 representa el más favorable). Cuando este puntaje se expresa como porcentaje del máximo posible, la lacosamida y el levetiracetam tienen la puntuación más alta (del 96%); le siguen el gabapentín y la pregabalina (89% en ambos casos), en tanto que la carbamazepina y el valproato tienen las puntuaciones más bajas (50% y 52%, respectivamente). El uso de FAE con riesgo elevado de interacciones farmacocinéticas puede modificar las concentraciones séricas de otros FAE y, así, comprometer su eficacia o incrementar el riesgo de efectos adversos.

Tolerabilidad

Los distintos FAE se asocian con efectos adversos determinados, especialmente neurológicos (mareos, ataxia, sedación, somnolencia, trastornos del estado de ánimo y de la concentración, temblor, parestesias), gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea) y cutáneos (dermatitis alérgica, urticaria, exantemas), que deben ser especialmente tenidos en cuenta al momento de seleccionar el agente óptimo en cada caso. Por ejemplo, en los enfermos de edad avanzada no es aconsejable utilizar FAE asociados con efectos sedantes graves; igualmente, los FAE que inducen depresión o psicosis no deben indicarse en los pacientes con antecedentes de trastornos psiquiátricos.

Comorbilidades

La epilepsia, por lo general, se acompaña de otros trastornos neurológicos, por ejemplo, ansiedad, depresión, migrañas, disfunción sexual y trastornos cognitivos. Ciertas enfermedades concomitantes representan una contraindicación absoluta o relativa para el uso de determinados FAE.

Pacientes de edad avanzada

La epilepsia es común en los sujetos ancianos; por lo general, las convulsiones de inicio reciente obedecen a enfermedad cerebrovascular, trastornos neurodegenerativos o tumores cerebrales. La eficacia de la carbamazepina, la lamotrigina y el gabapentín es de nivel A, para la monoterapia inicial de este tipo de convulsiones en los sujetos de edad avanzada. Algunos estudios abiertos sugirieron que el levetiracetam, el topiramato y la oxcarbazepina también son FAE útiles y seguros en los pacientes seniles.

Las comorbilidades, habituales en estos sujetos, complican la selección de los FAE. En este contexto, sin embargo, algunos fármacos deberían, en principio, ser evitados; tal es el caso de la carbamazepina (un inductor de las enzimas de metabolización hepáticas) y del topiramato (asociado con efectos adversos cognitivos). La dosis de los FAE debe ajustarse lentamente y con cuidado; en la mayoría de los casos, las dosis de mantenimiento son más bajas que las correspondientes para otras poblaciones.

Embarazo

Las complicaciones obstétricas y la modificación de la frecuencia de las convulsiones, los efectos teratogénicos y la evolución perinatal, la utilización de ácido fólico antes de la concepción y de vitamina K antes del parto, el pasaje de los FAE por la placenta y por la leche materna y los efectos de la gestación sobre los niveles séricos de los FAE son aspectos que merecen atención especial en el contexto del tratamiento antiepiléptico en las embarazadas. Lamentablemente, para muchos de ellos, la información todavía es escasa.

La interrupción de la terapia antiepiléptica antes o durante el embarazo, por lo general, no es una opción apropiada. En cambio, antes de la concepción, se recomienda analizar la posible necesidad de cambios farmacológicos; en la medida de lo posible, debe utilizarse el FAE más eficaz, en la dosis mínima posible.

Diversos estudios revelaron que el ácido valproico se asocia con el aumento del riesgo de malformaciones fetales graves y con mayor probabilidad de trastornos cognitivos durante el desarrollo. Por ende, el valproato, administrado solo o en combinación con otros fármacos, debe evitarse durante el primer trimestre de la gestación.

La concentración plasmática de la lamotrigina, la fenitoína y, en menor medida, la carbamazepina puede disminuir durante la gestación; lo mismo sucede con el levetiracetam y con el metabolito activo de la oxcarbazepina. Por lo tanto, en las mujeres tratadas con lamotrigina, carbamazepina, levetiracetam y oxcarbazepina está indicado el control de los niveles séricos durante el embarazo y después del parto (para evitar la sobredosificación).

Debido a que, en gran medida, la teratogenicidad de los FAE es atribuible a la reducción de los niveles de ácido fólico, como consecuencia de la menor absorción y de la mayor eliminación, las mujeres deben recibir suplementos (0.4 a 5 mg por día) desde antes de la concepción y durante el primer trimestre de la gestación.

Sustitución por fármacos genéricos

La utilización de preparados genéricos se asocia con la reducción sustancial de los costos de la terapia. Se considera que dos productos son equivalentes en términos biológicos cuando el intervalo de confianza del 90% del cociente entre el producto de prueba y el de referencia para el área bajo la curva y la concentración máxima está entre el nivel aceptado, de 80% a 125%. Incluso así, pueden existir diferencias importantes en las concentraciones plasmáticas cuando la equivalencia para dos productos genéricos está en el límite del intervalo aceptado. Además, los resultados de los estudios destinados a establecer la equivalencia biológica de dos productos pueden no ser aplicables al ámbito real, para un paciente determinado tratado en forma crónica. La situación es más compleja todavía con los preparados con cinética no lineal, como es el caso de la fenitoína, y cuando no existe una correlación exacta entre los niveles plasmáticos y el efecto terapéutico. La sustitución por genéricos o por preparados de otras marcas puede asociarse con reducción de los niveles plasmáticos y con disminución de la eficacia o con un incremento de la concentración sérica, con mayor riesgo de efectos adversos. Por lo tanto, cuando un paciente logra el control de la enfermedad con un determinado producto no es conveniente reemplazarlo.

Ref : NEURO, ACTINERVAL.

Especialidad: Bibliografía - Neurología