Análisis de la Eficacia y la Seguridad de Brentuximab Vedotina en Algunos Linfomas

• AUTOR : Vaklavas C, Forero Torres A
• TITULO ORIGINAL : Safety and Efficacy of Brentuximab Vedotin in Patients with Hodgkin Lymphoma or Systemic Anaplastic Large Cell Lymphoma
• CITA : Therapeutic Advances in Hematology 3(4):209-225, Ago 2012
• MICRO : En los estudios en fase I y II, brentuximab vedotina produjo una respuesta sin precedentes en los pacientes con linfoma de Hodgkin refractario o en recaída o con linfoma anaplásico de células grandes sistémico, con tasas de respuesta objetivas del 75% y 86%, respectivamente, y toxicidad aceptable.

Introducción

La incorporación de los anticuerpos monoclonales en el arsenal terapéutico modificó significativamente el tratamiento oncológico. Los anticuerpos monoclonales ejercen sus efectos líticos sobre las células neoplásicas al inducir citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos y por el complemento, así como por el bloqueo de la cascada de señales iniciada por los objetivos terapéuticos. La ventaja de la inmunoterapia oncológica basada en anticuerpos monoclonales es su selectividad contra las células tumorales blanco y la preservación de los tejidos sanos, aunque tienen algunas limitaciones. Entre las limitaciones se encuentra que, por ejemplo, la identificación de un antígeno expresado selectivamente por las células malignas y la elaboración de anticuerpos de gran afinidad no siempre se traducen en una alteración sustancial del crecimiento tumoral. Para mejorar la eficacia de los anticuerpos monoclonales se elaboraron diversas estrategias, como la fusión de los anticuerpos monoclonales con toxinas y la conjugación con radioisótopos o drogas citotóxicas para aprovechar la alta selectividad de los anticuerpos para liberar toxinas, radioterapia o agentes tóxicos, respectivamente, en los sitios tumorales.

Brentuximab vedotina es un conjugado anticuerpo-droga (CAD), cuyo objetivo es el antígeno CD30. Con su incorporación al arsenal terapéutico se obtuvo una eficacia significativa en el linfoma de Hodgkin (LH) en recaída o refractario y en el linfoma anaplásico de células grandes (LACG), para los cuales existían pocas opciones terapéuticas, de eficacia limitada, que tornaban desfavorable su pronóstico.

En esta reseña se analizó la biología del antígeno CD30, el mecanismo de acción de brentuximab vedotina y los ensayos clínicos sobre su uso en este tipo de neoplasias.

Biología del antígeno CD30

El antígeno CD30 es un receptor transmembrana tipo 1 de la superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral (TNF), que comparte homologías en la secuencia del dominio extracelular, pero no en el dominio intracelular, con otros miembros. El ligando para CD30 (CD30L o CD153) es una proteína de transmembrana tipo II. La cascada de señales a partir de CD30 se realiza mediante los factores asociados con el receptor del TNF (TRAF). Luego del estímulo del CD30L, el CD30 recluta TRAF2 y TRAF5. También, hay comunicación cruzada entre CD30 y otros miembros de la superfamilia de receptores del TNF (RTNF), como el RTNF1. La base para esta comunicación cruzada es TRAF2, un intermediario común de la señalización. Al respecto, TRAF2 se degrada luego de la estimulación de CD30 y desvía la señalización por medio de RTNF1 a la apoptosis, mientras que bajo el estímulo de RTNF1, TRAF2 interactúa con RTNF1 y el dominio de muerte celular asociado con el RTNF (TRADD), lo que resulta en la apoptosis o en la activación de la vía de señales del factor nuclear kappaB (NFkappaB), con la consiguiente supervivencia y proliferación. Las funciones normales de CD30 no se dilucidaron completamente. En las líneas celulares del LACG, la activación de CD30 lleva a la inducción rápida de la apoptosis mediante la degradación y la depleción intracelular de TRAF2, aunque se desconoce la razón por la cual no todas las células del LACG sufren apoptosis y el TRAF2 se transloca y se asocia con activación del NFkappaB. Por el contrario, las células del LH son insensibles a la activación de CD30, por la activación constitutiva de la vía de señalización del NFkappaB. El CD30 es un objetivo farmacológico interesante debido a su escasa presencia en las células sanas, en contraste con su elevado nivel de expresión en las células malignas del LH y el LACG. Normalmente, la expresión de CD30 se limita a los linfocitos B y T activados y a los infectados por virus.

Brentuximab vedotina: composición y mecanismo de acción

Brentuximab vedotina es un CAD que consiste en el anticuerpo monoclonal cAC10 y el agente citotóxico monometil auristatín E (MMAE). El cAC10 (SGN-30) es el anticuerpo monoclonal quimérico anti-CD30 derivado de la fusión de la región pesada variable y la liviana del anticuerpo murino anti-CD30, AC10, con la región liviana kappa y pesada constante gamma 1 de la inmunoglobulina humana. A diferencia de los anticuerpos previos anti-CD30, que sólo eran activos contra el LACG, tanto el SGN-30 como su predecesor AC10 también mostraron eficacia contra el LH. A fin de mejorar las propiedades antitumorales del SGN-30, el anticuerpo monoclonal se conjugó con el MMAE para generar el CAD cAC10-vcMMAE (SGN-35, brentuximab vedotina). El MMAE ejerce un efecto citostático potente mediante la inhibición del ensamblaje de los microtúbulos, la hidrólisis del GTP dependiente de tubulina y la polimerización. In vitro, el CAD cAC10-vcMMAE se une al CD30 con la misma afinidad que el anticuerpo sin conjugar. Una vez unido a las células malignas CD30+, el CAD se internaliza por endocitosis, las vesículas se fusionan con los lisosomas y el MMAE se libera por la acción de la catepsina B y otras proteasas lisosomales, para provocar la detención del ciclo celular seguido por la muerte celular por apoptosis. Debido a la permeabilidad de la membrana plasmática, parte del MMAE se libera al microambiente tumoral y ejerce un efecto citotóxico sobre las células circundantes. El efecto citotóxico del MMAE libre a las células circundantes puede explicar en parte la actividad antitumoral significativa del SGN-35, especialmente en el LH, donde el microambiente tumoral es esencial para la proliferación y la supervivencia de las células malignas.

La eficacia del CAD cAC10-vcMMAE se evaluó en modelos murinos de LACG y LH, donde demostró ser altamente selectivo para las células tumorales, con la inducción de regresiones completas y duraderas, con dosis significativamente inferiores a las máximas toleradas. Las respuestas in vitro como in vivo del CAD cAC10-vcMMAE fueron superiores a las del anticuerpo no conjugado. En estudios con ratones, el CAD cAC10-vcMMAEm en combinación con los regímenes convencionales para el LH, como doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina, mostró un efecto sinérgico significativo. Se obtuvieron remisiones prolongadas aun en los casos de tumores de grandes dimensiones.

Estudios en fase I y II

El LH es una neoplasia relativamente poco frecuente, que gracias a la quimioterapia combinada se convirtió en una enfermedad curable. Sin embargo, el 10% de los pacientes con LH avanzados (estadios III o IV, compromiso mediastinal extenso o síntomas B) no alcanza la remisión completa y entre el 20% a 30% de los que lograron una respuesta inicial experimentan una recaída.

El LACG es un linfoma de células T CD30+ raro, que constituye el 10% a 15% y el 2% a 8% de los linfomas no Hodgkin en niños y en adultos, respectivamente. El LACG sistémico tiene un curso clínico agresivo, con compromiso frecuente de sitios extraganglionares. En la enfermedad refractaria o en recaída, pocos agentes mostraron actividad como el pralatrexate (tasa de respuesta del 35%). Se documentaron tasas de supervivencia globales a 5 años del 55% en pacientes jóvenes sometidos a trasplante autólogo de células madre.

En los 2 ensayos en fase I realizados en el LH en recaída o refractario y en el LACG, brentuximab vedotina produjo una respuesta sin precedentes, con toxicidad aceptable. En el primer estudio, brentuximab vedotina se administró por vía intravenosa, cada 3 semanas, en dosis de 0.1 a 3.6 mg/kg en 42 individuos con LH, en 2 con LACG y en 1 con linfoma de células T angioinmunoblástico, con enfermedad en recaída o refractaria. La tasa de respuesta objetiva general fue del 38.6% (25% completa y 13.6% parcial). En el 81% de los pacientes sintomáticos al inicio se resolvieron los síntomas, independientemente del tipo de respuesta. Con la dosis máxima tolerada, la tasa de respuesta global fue del 50%, la mediana de la duración de la respuesta fue de 9.7 meses y la supervivencia libre de progresión, de 5.9 meses.

Los efectos adversos más frecuentes fueron fatiga, pirexia, diarrea, náuseas y neutropenia; la mayoría, leves a moderados. La neuropatía periférica relacionada con la dosis acumulativa, probablemente asociada con el MMAE no conjugado, fue clínicamente significativa y se produjo en el 36% de los participantes después de una mediana de 3 ciclos.

En la segunda investigación, brentuximab vedotina se administró semanalmente por 3 semanas en un ciclo de 4 semanas en dosis de 0.4 a 1.4 mg/kg en 44 pacientes con neoplasias hematológicas CD30+ en recaída (55%) o refractarias (45%). Este estudio demostró que el régimen semanal fue tan eficaz como el administrado cada 3 semanas en la inducción de remisiones persistentes. La tasa de respuesta fue del 59% y las remisiones completas se lograron en el 34% de los casos. Con la dosis máxima tolerada, la tasa de respuesta global fue del 58% y la completa, del 25%. La supervivencia libre de progresión fue de aproximadamente 7 meses. La ventaja de la infusión semanal sobre la administración cada 3 semanas reside en que induce respuestas rápidas en pacientes con enfermedad sintomática o compromiso mediastinal extenso, aunque la neuropatía periférica puede limitar la administración prolongada.

En los estudios en fase II y multicéntricos, brentuximab vedotina se administró en dosis de 1.8 mg/kg cada 3 semanas hasta por 16 ciclos. En uno de ellos se evaluó en 102 pacientes con LH en recaída o refractario con fracaso con el trasplante autólogo de células madre y en el otro, en 58 personas con LACG en recaída o refractario. En el LH en recaída o refractario, el fármaco produjo tasas objetivas de respuesta del 75%, con tasas de remisión completa del 34% y una supervivencia global estimada a 12 meses del 88%; el 95% de los participantes presentó reducciones en el tamaño tumoral y el 83%, resolución de los síntomas B. En el LACG, la tasa de respuesta objetiva fue del 86%, con una tasa de remisión completa del 53%.

Los efectos adversos más comunes fueron neuropatía periférica, fatiga, náuseas, diarrea y neutropenia. Brentuximab vedotina tiene un perfil aceptable de toxicidad, aunque la neuropatía periférica acumulativa puede limitar la administración prolongada de la droga.

Sobre la base de estas investigaciones, la Food and Drug Administration (FDA) de los EE.UU. aprobó rápidamente el brentuximab vedotina en una población de pacientes con pocas opciones terapéuticas, tales como el LH refractario o en recaída y el LACG. En el LH, la indicación incluye el fracaso del trasplante autólogo de células madre o de por lo menos dos regímenes combinados en personas que no eran candidatas al trasplante. En el caso del LACG, la indicación incluye el fracaso de por lo menos un régimen quimioterápico combinado. Debido a la toxicidad acumulativa, el tratamiento con brentuximab vedotina no debe superar los 16 ciclos y el retratamiento sólo se considera a nivel experimental.

En conclusión, brentuximab vedotina mostró actividad antitumoral significativa en el LH en recaída o refractario y en el LACG, lo que llevó a su rápida aprobación por la FDA. En relación con la toxicidad, la consideración clínica principal señala la neuropatía periférica acumulativa, que puede limitar la administración prolongada. Dado que otras neoplasias hematológicas pueden expresar el antígeno CD30 y brentuximab vedotina tiene un perfil favorable de toxicidad, se espera la ampliación de sus indicaciones.

Ref : ONCO, HEMATO.

Especialidad: Bibliografía - Hematología - Oncología