Novedades Relacionadas con el Tratamiento Antirretroviral

• TITULO : Novedades Relacionadas con el Tratamiento Antirretroviral
• AUTOR : Desai M, Iyer G, Dikshit R
• TITULO ORIGINAL : Antiretroviral Drugs: Critical Issues and Recent Advances
• CITA : Indian Journal of Pharmacology 44(3):288-298, Jun 2012
• MICRO : Los fármacos antivirales actualmente disponibles son altamente eficaces, pero la resistencia, las interacciones y los eventos adversos a largo plazo continúan siendo un desafío. Existe necesidad de más investigación de nuevas drogas para combatir la multirresistencia y eliminar la replicación viral.

 

Introducción

El avance significativo en el conocimiento de la replicación y patogénesis del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) ha permitido la identificación de diferentes blancos farmacológicos. Esto ha resultado en la disponibilidad de un gran número de fármacos antirretrovirales (ARV). La terapia antirretroviral (TAR) ha evolucionado desde la monoterapia con zidovudina (AZT) a la combinación de dos inhibidores de la transcriptasa inversa, y finalmente a la triple TAR de gran eficacia (TARGA). La terapia triple ha resultado en una mejora significativa del estado inmunológico y la calidad de vida, y reducciones en la morbilidad y mortalidad asociadas con la infección por VIH. Con el advenimiento de diferentes regímenes de fármacos, esta afección se ha transformado en una enfermedad crónica y manejable. La continua investigación de diferentes combinaciones de fármacos, cambios en las drogas de primera línea e identificación de otras nuevas ha permitido una supresión viral efectiva. Sin embargo, el éxito del tratamiento también se asocia con efectos adversos que pueden poner en riesgo la vida, interacciones entre los fármacos y una terapia inconveniente que debe mantenerse de por vida. Por lo tanto, hay muchos aspectos críticos vinculados con el uso de fármacos ARV que necesitan ser abordados. Además, la atención ha sido también enfocada en la prevención del VIH a través del contacto sexual. Este artículo intenta plantear tópicos importantes sobre los fármacos ARV, revisar los nuevos agentes en las clases ya existentes y también los nuevos que se encuentran en desarrollo clínico.

 

Desafíos del uso de fármacos ARV

Los puntos críticos asociados con los ARV se relacionan con las características del virus (VIH), la droga y el paciente.

Entre los factores relacionados con el VIH, se destaca que este retrovirus se multiplica a una tasa aproximada de 10¹⁰ copias por día. Debido a esa alta tasa de replicación, el virus frecuentemente comete errores en la copia del genoma, lo que da como resultado la emergencia de mutantes. A su vez, las altas tasas de mutación permiten la aparición de múltiples variantes que llevan a la resistencia. Se han encontrado variantes virales resistentes a múltiples fármacos en pacientes expuestos a los tratamientos.

Por otra parte, en relación con los ARV, los intentos de erradicar el virus de los reservorios han fracasado a pesar de la intensificación de la TARV, lo que implica que los fármacos no pueden alcanzar concentraciones adecuadas en el reservorio de células latentes. Asimismo, cada clase de ARV tiene el potencial de causar toxicidades, muchas de las cuales son compartidas por otros fármacos utilizados en forma concomitante. Se destaca también la presencia de interacciones clínicamente significativas entre distintos fármacos en los pacientes con reciben ARV. Las drogas de venta libre y hierbas pueden comprometer potencialmente el manejo clínico. Se advierte que la práctica recomendada de combinar 3 o más drogas de diferentes clases de TARV resulta en un alto número de comprimidos que, junto con las toxicidades, puede causar inconvenientes en los pacientes y comprometer la adhesión al tratamiento. La disponibilidad limitada de fármacos ARV y alternativas seguras en países de recursos limitados complica más aún el problema.

En cuanto a los factores relacionados con el hospedero, el éxito de la TARGA ha incrementado la expectativa de vida de los pacientes infectados por VIH. Como consecuencia, ha aumentado el número de pacientes mayores de 50 años que viven con VIH. Es muy probable que estos sujetos estén expuestos a un amplio rango de medicaciones concomitantes además de sus regímenes ARV. Se destaca que muchos ARV están contraindicados o pueden requerir modificación o ajuste de dosis en grupos especiales de pacientes, como las gestantes y los niños. El tratamiento de los pacientes pediátricos es una tarea compleja debido a la aprobación limitada de fármacos para uso pediátrico, formulaciones y combinaciones con dosis fijas. La seguridad y la dosis correcta de algunos ARV no han sido aún establecidas en niños y no siempre existen formulaciones adaptadas a ellos.

 

Blancos farmacológicos de los ARV

Los eventos moleculares principales incluyen la entrada del virus a la célula, la importación de la partícula viral al núcleo celular, la transcripción inversa del material genómico viral, la integración del genoma viral y la maduración de la partícula viral. Una vez que el virus ingresa al citoplasma de la célula blanco, la enzima viral transcriptasa inversa copia cada una de las cadenas de ARN viral en una cadena de ADN viral complementaria, y posteriormente, se forma el llamado complejo de preintegración que es transportado al núcleo celular.

Los inhibidores de la transcriptasa inversa interfieren con la actividad de la esa enzima por inhibición competitiva, que lleva a la incorporación de un análogo nucleotídico en la cadena de ADN viral en formación, o mediante inhibición alostérica de la enzima transcriptasa inversa.

La enzima viral integrasa procesa el ADN viral y facilita su integración al genoma de la célula huésped en forma de provirus. Este paso es un blanco utilizado por una nueva clase de fármacos; estos inhibidores de la integrasa evitan la integración del ADN viral en el cromosoma de las células huésped, e impiden la posterior transcripción y traducción de proteínas virales.

Asimismo, la proteasa viral permite el ensamblado de los componentes proteicos y el genoma viral para la generación de una partícula viral madura. La proteasa viral es un blanco importante de una clase de fármacos conocida como inhibidores de la proteasa (IP), que inducen la formación de una partícula viral inmadura y defectuosa. Un estadio final de la maduración viral incluye a un precursor proteico llamado Gag, que induce cambios estructurales y morfológicos en la partícula viral. Una clase de drogas conocidas como inhibidores de la maduración interrumpen este proceso madurativo.

 

Clases de ARV actualmente en uso

En la actualidad se encuentren disponibles 6 clases de agentes ARV. Esas drogas tienen como blanco 4 proteínas virales diferentes (receptores de la célula huésped, transcriptasa inversa, integrasa y proteasa viral). Las clases convencionales de ARV son los inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NRTI, por su sigla en inglés), los inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NNRTI, por su sigla en inglés) y los IP. Los grupos nuevos recientemente aprobados incluyen a los inhibidores de la fusión, los antagonistas de los receptores de quimioquinas y los inhibidores de la integrasa.

Los NRTI fueron los primeros aprobados y forman la base estructural de la mayoría de los regímenes de tratamiento. Son preferidos como fármacos de primera línea por su perfil farmacocinético favorable, especialmente la vida media intracelular prolongada, la alta biodisponibilidad oral y la administración independiente de las comidas. Están disponibles en combinaciones coformuladas con dosis fijas y permiten una administración conveniente una o dos veces por día, con bajo riesgo de interacciones con otras drogas.

Sin embargo, los NRTI tienen una baja barrera genética a la resistencia y con el tratamiento continuo se ha demostrado la acumulación de mutaciones que causan resistencia al fármaco y resistencia cruzada a otras drogas de la misma clase. Además los fármacos de esta clase actualmente en uso se asocian con supresión de la medula ósea y toxicidad mitocondrial. Su potencial para causar toxicidad grave e irreversible aumenta con el uso prolongado de estavudina. Por ese motivo, normativas recientes de la OMS recomiendan un abandono gradual de este fármaco. No obstante, en países en vías de desarrollo, es aún muy utilizado en la primera línea de tratamiento por su bajo costo y fácil acceso. Recientemente las directrices terapéuticas en países industrializados han recomendado combinaciones de tenofovir (TDF) y emtricitabina (FTC) como el componente preferido de NRTI para un régimen inicial. Esta combinación ha demostrado una respuesta virológica e inmunológica superior en comparación con AZT + 3TC y es también eficaz sobre el virus de la hepatitis B, con una baja tasa de lipoatrofia en comparación con AZT y estavudina.

Los NNRTI son una parte integral de los regímenes de tratamiento inicial junto con uno o dos NRTI y un IP. En países en vías de desarrollo, la nevirapina o el efavirenz se incluyen habitualmente en un régimen inicial debido a su eficacia, bajo costo y esquema de dosificación conveniente. La nevirapina es también segura durante el embarazo y se ha utilizado extensamente para prevenir la transmisión vertical. En países industrializados, se prefiere actualmente el efavirenz por sobre la nevirapina como régimen inicial debido a que está disponible coformulado con tenofovir y emtricitabina para administrarse una sola vez por día. El efavirenz presenta efectos colaterales durante corto tiempo en el sistema nervioso central y es además teratógeno. También, ambos fármacos son un sustrato de la enzima del sistema enzimático citocromo (CYP450), lo cual resulta en interacciones frecuentes con drogas metabolizadas a través de la misma vía. Al igual que los NRTI, los NNRTI también tienen una barrera genética baja para la resistencia a los fármacos y, en algunos casos, aun una única mutación puede conferir resistencia cruzada. Las limitaciones asociadas con la primera generación de NNRTI han llevado a la investigación de nuevos agentes que pueden abordar estas limitaciones.

Los IP tienen una barrera genética alta para la aparición de resistencia, y su uso con bajas dosis de ritonavir es actualmente considerada la opción de primera línea para los pacientes que no responden o no pueden tolerar otro régimen inicial. Sin embargo, las mutaciones que aparecen por presión de selección de los IP pueden ocasionar resistencia cruzada a otros agentes dentro de la misma clase. La mayoría de los IP, con la excepción de nelfinavir, son utilizados con ritonavir y han sido aprobados como opciones preferenciales para el inicio de la TAR. Las limitaciones de los IP incluyen resistencia a la insulina, dislipidemia, mayor riesgo de enfermedad coronaria e interacciones clínicamente significativas con otros fármacos.

Entre las nuevas clases de ARV se citan los inhibidores de la entrada,, los antagonistas de los receptores de quimioquinas, los inhibidores de los correceptores CCR5 y CXCR4, los inhibidores de la fusión y los inhibidores de la integrasa. Otros productos en investigación comprenden a los inhibidores de la unión con el receptor CD4, los inhibidores de la maduración viral y los antagonistas del factor de crecimiento derivado del epitelio de la córnea.

 

Medidas preventivas para la infección por VIH

Hasta hace poco tiempo, la prevención del VIH se había centrado en las gestantes para impedir la transmisión de la madre al niño. Además del tratamiento con fármacos, las medidas de prevención actuales también incluyen mensajes sobre el comportamiento tales como el ABC (abstinencia, fidelidad [del inglés be faithfull] y condones). Sin embargo, estas medidas tienen un impacto limitado en la incidencia de VIH en la mujer.

En relación con los microbicidas, estas formulaciones se aplican en la vagina o el recto para prevenir la transmisión de enfermedades de transmisión sexual, incluido el VIH. Esta estrategia de prevención también se conoce como profilaxis preexposición tópica. Los agentes que pueden alterar las membranas y surfactantes, en especial el 9-nonoxinol, y los polímeros aniónicos han sido estudiados con resultados poco alentadores. El tenofovir disoproxil ha sido probado en una formulación de gel como microbicida de aplicación vaginal. El estudio CAPRISA 004 ha mostrado que el tenofovir puede disminuir el riesgo de transmisión de VIH en la mujer en un 39 %, cuando se aplica en forma intravaginal en dos dosis en un período de 24 horas. También se ha estudiado la eficacia del tenofovir oral con emtricitabina, con resultados positivos con un 44% de reducción de la transmisión.

El desarrollo de vacunas contra el VIH merece amplia atención debido a que la mayoría de los pacientes residen en países subdesarrollados y no siempre pueden acceder a los tratamientos o a una terapia eficaz de por vida, sufren efectos adversos y presentan resistencia a múltiples fármacos. Sin embargo, a la fecha, ninguna de las vacunas ha sido exitosa.

 

Conclusión

Los fármacos antivirales actualmente disponibles son altamente eficaces, pero la resistencia viral, las interacciones entre drogas, los eventos adversos a largo plazo y la adhesión a los tratamientos continúa siendo un desafío. Los nuevos agentes en las clases convencionales han revivido la esperanza para el tratamiento de los pacientes con terapia previa o sin ella. Nuevos agentes ofrecen nuevas opciones como segunda línea de tratamiento. Sin embargo, el impacto de su uso prolongado o la seguridad y la interacción con otros fármacos necesitan ser evaluados. Están bajo investigación agentes adicionales de nuevas clases. No obstante, ninguno de los nuevos fármacos ha demostrado erradicar el virus ni estar libre de eventos adversos. Por lo tanto, hay una necesidad para continuar la investigación de nuevas drogas y de utilizar de forma óptima las ya disponibles para combatir la multirresistencia y eliminar la replicación viral.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Farmacología - Infectología