Diclofenac frente a Etoricoxib en la Artrosis y la Artritis Reumatoidea

• TITULO : Diclofenac frente a Etoricoxib en la Artrosis y la Artritis Reumatoidea
• AUTOR : Combe B, Swergold G, Cannon C y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Cardiovascular Safety and Gastrointestinal Tolerability of Etoricoxib vs Diclofenac in a Randomized Controlled Clinical Trial (The MEDAL Study)
• CITA : Rheumatology (Oxford) 48(4): 425-432, Abr 2009
• MICRO : Los antiinflamatorios no esteroides, como el diclofenac, se utilizan ampliamente en el tratamiento del dolor y la inflamación asociados con la artrosis y la artritis reumatoidea. El presente estudio, que evaluó la seguridad cardiovascular y la tolerabilidad del etoricoxib, abre las puertas a una nueva estrategia terapéutica.

Introducción

En pacientes con artrosis o artritis reumatoidea (AR), los antiinflamatorios no esteroides (AINE) son un componente fundamental para el control del dolor y la inflamación. Tanto los AINE tradicionales como los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) inhiben esta última enzima y, de esta forma, disminuyen la síntesis de prostaglandinas. Sin embargo, los AINE tradicionales también inhiben la isoforma COX-1, lo que genera complicaciones gastrointestinales (GI), como hemorragias, úlceras sintomáticas y dispepsia. Además, según se planteó en diversos ensayos, el uso a largo plazo de los AINE tradicionales y de los inhibidores selectivos de la COX-2 podría asociarse con el aumento en el riesgo de eventos trombóticos cardiovasculares (CV). El Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) fue el primer estudio prospectivo que evaluó el riesgo relativo de eventos trombóticos CV asociado con el uso de los AINE tradicionales y los inhibidores selectivos de la COX-2. Este trabajo demostró que no existe una diferencia significativa en el riesgo de eventos CV al comparar el tratamiento con etoricoxib y diclofenac en pacientes con artritis.

En el presente trabajo se describen los resultados del mayor ensayo clínico del programa MEDAL, diseñado para determinar, no solo el riesgo relativo de eventos trombóticos CV, sino también la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia del tratamiento con etoricoxib.

Métodos

El estudio MEDAL tuvo un diseño aleatorizado, a doble ciego, controlado con un comparador activo, multicéntrico y de grupos paralelos. Entre septiembre de 2002 y el mismo mes de 2004 se incluyeron pacientes mayores de 50 años, con artrosis de rodilla, cadera o columna o AR, en tratamiento crónico con AINE (más de 1.5 año). Fueron excluidos los pacientes con hipertensión no controlada, angina inestable, enfermedad hepática activa, alteraciones en la función renal o cualquier condición clínica que actúe como un factor potencial de confusión. El estudio fue aprobado por el comité de revisión de cada uno de los 1008 centros participantes y los pacientes incluidos proporcionaron su consentimiento informado.

El trabajo se llevó a cabo hasta que el número de eventos trombóticos alcanzara un mínimo de 635 en el programa MEDAL y, de ellos, que 490 casos confirmados se produjeran dentro del contexto del estudio MEDAL. Se anticipó que la duración aproximada del tratamiento sería de 1.5 año.

En todos los pacientes que cumplieron con los criterios de inclusión se indicó la discontinuación del tratamiento con AINE y se solicitó que retornen al centro de investigación entre los 2 a 10 días. Inicialmente, los primeros 4333 pacientes con artrosis y todos los participantes con diagnóstico de AR fueron aleatorizados en dos grupos: el primero recibió 90 mg de etoricoxib una vez por día y, el otro, 75 mg de diclofenac dos veces por día. Luego, el estudio fue enmendado con el objetivo de administrar la dosis recomendada de etoricoxib para el tratamiento de la artrosis: 60 mg por día. De esta forma, los pacientes incorporados posteriormente fueron asignados a recibir 60 mg de etoricoxib una vez por día o 75 mg de diclofenac dos veces por día. Se permitió la administración de acetaminofeno (hasta 2600 mg/día) como tratamiento de rescate. Como esquema de profilaxis se recomendó el uso de aspirina (menos de 100 mg/día) y de inhibidores de la bomba de protones o misoprostol. A los 12 meses y al finalizar el estudio se realizó un examen físico, que incluyó la evaluación de los signos vitales, la toma de muestras de laboratorio y electrocardiograma. También se obtuvo información de seguridad durante la visita de cribaje, la aleatorización y, posteriormente, cada 4 meses.

La seguridad CV se determinó mediante la evaluación de los eventos trombóticos, tanto venosos como arteriales. Además, se consideraron criterios secundarios de valoración de seguridad CV: eventos arteriales exclusivamente y el criterio de la Anti-Platelet Trialists’ Collaboration, que incluye el infarto agudo de miocardio, el accidente cerebrovascular y la muerte de causavascular.

La tolerabilidad GI se determinó al evaluar la discontinuación del tratamiento durante los 12 primeros meses como consecuencia de la aparición de eventos adversos GI, clínicos o en los resultados de laboratorio. Este criterio de valoración, especificado de antemano, incluyó casi todos los términos del GI System Organ Class, así como alteraciones hepáticas detectadas por los estudios de laboratorio.

Los criterios de valoración de seguridad general, especificados de antemano, incluyeron la incidencia de hospitalizaciones o visitas al departamento de emergencias como consecuencia de casos confirmados de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), la incidencia de eventos adversos relacionados con ICC, edema pulmonar o insuficiencia cardíaca informados por los investigadores y la discontinuación del tratamiento debido a eventos adversos relacionados con edema, hipertensión o disfunción renal.

Con el objetivo de evaluar la eficacia del tratamiento, a los 4, 8 y 12 meses y, posteriormente, cada 4 meses, se aplicó el Patient Global Assessment of Disease Status (PGADS). También se utilizó el Investigator Global Assessment of Disease Status (IGADS) a los 4, 12 y 20 meses y, luego, cada 8 meses.

Inicialmente, se asumió que con una tasa de eventos trombóticos de 1.6% al año debían incorporarse 21 544 pacientes con el objetivo de alcanzar, en 3 años, el número establecido de eventos. Sin embargo, el número de la muestra debió incrementarse a 23 504 luego de comenzado el estudio, ya que la tasa de eventos trombóticos CV fue menor que la esperada, de 1.3% por año.

Resultados

En 1008 centros clínicos de todo el mundo se incorporaron 26 551 pacientes; 23 504 fueron aleatorizados. El grupo tratado con etoricoxib incluyó a 11 787 sujetos, mientras que 11 717 participantes recibieron placebo. En ambos subgrupos, las características basales y la tasa de discontinuación del tratamiento fueron similares.

La duración media del tratamiento en la cohorte con artrosis, tratada con 60 mg etoricoxib, fue de 20.8 meses, y de 20.2 meses para los grupos tratados con etoricoxib y diclofenac, respectivamente. En los paciente con artrosis asignados a 90 mg de etoricoxib, la duración media del tratamiento fue de 20.4 meses, y de 19.4 meses en los sujetos tratados con etoricoxib y diclofenac, respectivamente. Por último, en la cohorte con AR, la duración media del tratamiento fue de 20.8 meses en los sujetos que recibieron etoricoxib y de 20.1 en los pacientes tratados con diclofenac.

En el transcurso del estudio, 491 pacientes presentaron eventos trombóticos CV confirmados. De ellos, 246 recibían etoricoxib, mientras que los 245 restantes estaban asignados a diclofenac. La tasa de eventos CV fue similar en ambos subgrupos de tratamiento. El infarto agudo de miocardio fue el evento CV más frecuente.

La discontinuación del tratamiento por eventos adversos GI y hepáticos, detectados en estudios de laboratorio, fue significativamente menor en el grupo tratado con etoricoxib. La diferencia en la interrupción del tratamiento por eventos adversos GI radicó en una menor incidencia de incomodidad o dolor abdominal, diarrea y úlceras gástricas en los pacientes tratados con el inhibidor selectivo de la COX-2, en tanto que la diferencia en la discontinuación por eventos adversos hepáticos detectados en estudios de laboratorio se debió al aumento en las enzimas GOT y GPT asociado con el tratamiento con diclofenac.

El 1.9% y 2.1% de los pacientes con artrosis, tratados con 60 mg/día de etoricoxib y 150 mg/día de diclofenac, respectivamente, presentaron eventos adversos GI graves. Asimismo, en la cohorte con artrosis, el 2.9% y 2.8% de los pacientes tratados con 90 mg de etoricoxib y 150 mg/día de diclofenac, en el mismo orden, tuvieron eventos adversos GI graves. Por último, en la cohorte de AR, el 2.2% de los pacientes tratados con 90 mg de etoricoxib y el 2.4% de aquellos que recibieron 150 mg de diclofenac presentaron eventos adversos GI graves.

La discontinuación del tratamiento por eventos adversos relacionados con edema fue baja en las tres cohortes; sin embargo, fue más frecuente en los pacientes tratados con etoricoxib. Las interrupciones del tratamiento asociadas con hipertensión fueron significativamente más frecuentes en los pacientes tratados con etoricoxib. Los casos confirmados de ICC no difirieron de manera significativa en los distintos grupos de tratamiento, pero al evaluar los casos de ICC informados por los investigadores, se observó que fueron más frecuentes en los pacientes tratados con 90 mg de etoricoxib frente a los sujetos que recibieron diclofenac; esta diferencia no se observó en los pacientes tratados con 60 mg de etoricoxib. La incidencia de discontinuación del tratamiento debido a eventos adversos asociados con disfunción renal fue similar en los distintos grupos terapéuticos, además de poco frecuentes.

Al evaluar la seguridad y la tolerabilidad general, se planteó que la incidencia de eventos adversos graves y asociados con la discontinuación del tratamiento fue similar en los distintos grupos. Durante el transcurso del estudio y en los 14 días posteriores se produjeron 196 muertes: 94 en pacientes tratados con etoricoxib y 103 en sujetos que recibieron diclofenac.

Por último, la evaluación de la eficacia terapéutica mediante las escalas PGADS e IGADS demostró que, inicialmente, los resultados fueron similares en los tres grupos terapéuticos; sin embargo, las reducciones observadas en los resultados de estas herramientas de evaluación durante el tratamiento fueron mayores en los pacientes tratados con etoricoxib.

Discusión

El estudio MEDAL incluyó a 23 504 pacientes con artritis y evaluó la incidencia de eventos trombóticos CV en una cohorte tratada con etoricoxib, un inhibidor selectivo de la COX-2, y diclofenac, un AINE tradicional. La elección del diclofenac como comparador activo se debió a que es el AINE más utilizado en todo el mundo, a que no interfiere con los efectos de cardioprotección de las dosis bajas de aspirina y a que se asocia con una inhibición significativa de la COX-1.

El presente trabajo comenzó en los EE.UU. e, inicialmente, incluyó a pacientes con artrosis, que fueron aleatorizados a recibir 90 mg/día de etoricoxib o 150 mg/día de diclofenac. Luego, cuando la incorporación comenzó fuera de los EE.UU., la dosis de etoricoxib se adaptó a la recomendada para el tratamiento de la artrosis, de 60 mg/día. La cohorte con artrosis tratada con 90 mg de etoricoxib se conformó principalmente por pacientes de los EE.UU., en tanto que la cohorte con artrosis que recibió 60 mg del mismo fármaco incluyó sujetos de Europa y América latina, entre otros lugares. En general, se observó que los pacientes con artrosis tratados con 90 mg de etoricoxib, presentaron más factores de riesgo CV, como dislipidemia y antecedentes de tabaquismo, mientras que la cohorte tratada con 60 mg etoricoxib con mayor frecuencia presentó consumo de dosis bajas de aspirina y tratamiento antiplaquetario.

Los eventos adversos GI asociados con el tratamiento con AINE llevaron a la discontinuación del tratamiento y, consecuentemente, a un control inadecuado del dolor. Los efectos renovasculares asociados con los AINE son provocados, principalmente, por la inhibición de la biosíntesis de prostanoides renales y la alteración consiguiente en el control de sodio y el balance de fluidos, generado por la afección renal. La discontinuación del tratamiento por hipertensión fue más frecuente en los pacientes tratados con etoricoxib. La incidencia de ICC informada por los investigadores y la interrupción del tratamiento debida a edema fueron significativamente mayores en los pacientes tratados con etoricoxib en dosis de 90 mg, en comparación con los sujetos que recibieron diclofenac, pero esta diferencia no existió entre los participantes que recibieron 60 mg de etoricoxib y diclofenac.

Conclusión

Los autores concluyen que el riesgo de eventos trombóticos CV fue similar en los pacientes tratados con etoricoxib y diclofenac; sin embargo, el primero mostró un mejor perfil de tolerabilidad GI. También mencionan que en el tratamiento de la artrosis y la AR, la eficacia del etoricoxib en dosis de 60 mg y 90 mg, y del diclofenac en dosis de 150 mg, fue similar; no obstante, el inhibidor selectivo de la COX-2 se asoció con mayor número de interrupciones del tratamiento por hipertensión. Por último, refieren que los eventos adversos clínicos graves y la incidencia de eventos adversos graves que llevaron a la discontinuación del tratamiento fueron similares con los distintos esquemas terapéuticos administrados.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Reumatología - Traumatología