Utilidad de la Eszopiclona en Caso de Insomnio

• AUTOR : Hair P, McCormack P, Curran M
• TITULO ORIGINAL : Eszopiclone: A Review of its Use in the Treatment of Insomnia
• CITA : Drugs 68(10):1415-1434, 2008
• MICRO : La administración de eszopiclona resulta útil para el tratamiento a corto y largo plazo de los pacientes adultos y ancianos que presentan insomnio primario o comórbido.

 

Introducción y objetivos

El insomnio es una entidad frecuente cuya forma crónica puede tener un origen primario o ser secundaria a otro disturbio comórbido. Las consecuencias del insomnio sobre el rendimiento cotidiano de los pacientes pueden ser significativas y duraderas. Este déficit cotidiano puede evaluarse según la calidad de vida asociada con la salud y otros parámetros funcionales. De acuerdo con lo antedicho, resulta necesario contar con estrategias terapéuticas farmacológicas que permitan mejorar las características del sueño. La eszopiclona es el S-enantiómero activo de la zopiclona racémica y, a diferencia del R-enantiómero, presenta una actividad sedativa significativamente mayor. El objetivo de la presente revisión fue evaluar el empleo de eszopiclona para el tratamiento de los pacientes adultos con insomnio.

Propiedades farmacodinámicas

El mecanismo de acción preciso de la eszopiclona es desconocido. No obstante, la droga actúa en dominios cercanos o asociados de manera alostérica a los sitios benzodiazepínicos de los receptores para el ácido gamma aminobutírico tipo A (GABA-A). Su afinidad de unión al receptor es aproximadamente 50 veces superior a la afinidad de unión de la R-zopiclona y del doble si se la compara con la zopiclona racémica.

Según lo observado en animales de experimentación, el efecto sedativo de la eszopiclona es similar al de la zopiclona racémica y superior al de la R-zopiclona. Asimismo, se informó que la administración de la eszopiclona se asocia con un efecto hipnótico superior en comparación con la administración de placebo. También se verificó que la eszopiclona disminuye significativamente la latencia del sueño y el período de vigilia una vez que el sueño se ha iniciado en comparación con el placebo. La administración de 3 mg de eszopiclona resultó significativamente superior frente al placebo respecto de la cantidad de despertares. El efecto de la eszopiclona no se relacionó con una afectación de la arquitectura del sueño.

En adultos tratados con 3 mg/día de eszopiclona no se observó una afectación significativa del tiempo de reacción y de las capacidades cognitivas y psicomotoras al día siguiente. Si bien se ha informado un aumento significativo de la sensación de sedación en comparación con el placebo por parte de individuos sanos, este hallazgo no tuvo lugar en pacientes con insomnio. Se concluye que la droga no provoca una afectación del funcionamiento de los pacientes con insomnio el día posterior a su administración. No existen estudios clínicos sobre los efectos ansiolíticos y miorrelajantes de la eszopiclona. Sin embargo, dichos efectos fueron demostrados en animales de experimentación.

Propiedades farmacocinéticas

La eszopiclona se absorbe rápidamente luego de su administración por vía oral y alcanza su concentración plasmática máxima (Cmax) luego de una hora aproximadamente. Su administración simultánea con alimentos ricos en grasas retrasa el tiempo transcurrido hasta la Cmax (Tmax) en una hora aproximadamente. La concentración plasmática en estado estacionario se alcanza luego de 1 o 2 días de iniciado el tratamiento. Según lo informado, existe una relación proporcional entre la Cmax y el área bajo la curva (ABC) concentración-tiempo de la eszopiclona.

La información respecto del volumen de distribución, la biodisponibilidad y el pasaje de la droga al cerebro es insuficiente. No obstante, se sabe que su unión a las proteínas plasmáticas oscila entre el 52% y el 59%. La eszopiclona es metabolizada por las isoenzimas 3A4 y 2E1 del sistema citocromo P450 (CYP450) mediante procesos de oxidación y desmetilación. Como resultado se obtienen metabolitos con una potencia de unión al receptor GABA-A baja o nula. La vida media de eliminación de la droga se aproxima a las 5.8 horas. Su excreción urinaria puede alcanzar el 75% y sólo una proporción pequeña de la droga se elimina sin cambios.

La exposición total a la droga en ancianos es un 41% mayor en comparación con lo observado en pacientes más jóvenes. Asimismo, la vida media de la droga es más prolongada en la población anciana. Por este motivo se recomienda administrar a esta población una dosis máxima de eszopiclona de 2 mg/día. En caso de insuficiencia hepática grave, la exposición total a la eszopiclona se duplica. Por lo tanto, también se recomienda no exceder la dosis máxima de 2 mg/día. No es necesario ajustar la dosis de eszopiclona en pacientes con insuficiencia renal.

Debido a que la eszopiclona no inhibe a las isoenzimas del CYP450, la probabilidad de que su administración afecte la eliminación de otras drogas es baja. No obstante, la administración de inhibidores o inductores del CYP3A4 puede afectar la farmacocinética de la eszopiclona. La coadministración con drogas que se unen de manera significativa a las proteínas plasmáticas no afectaría la concentración de eszopiclona libre en el plasma.

Eficacia terapéutica

La eficacia del tratamiento con una dosis nocturna de 1 a 3 mg de eszopiclona fue evaluada en diferentes estudios de fase III de 2 semanas a 6 meses de duración efectuados en adultos y ancianos. Los pacientes reunían los criterios para el diagnóstico de insomnio primario incluidos en la cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV).

De acuerdo con lo observado en los pacientes adultos, la administración de 2 y 3 mg/día de eszopiclona durante 6 semanas o 6 meses resultó significativamente superior frente al placebo en términos de latencia del sueño. Además, la administración de 3 mg/día de la droga mejoró significativamente el mantenimiento del sueño en comparación con el placebo. La cantidad de despertares disminuyó significativamente entre los participantes tratados a largo plazo con 3 mg/día de la droga, aunque no en los tratados por lapsos cortos. En cambio, el tratamiento a corto plazo con 2 o 3 mg diarios de eszopiclona resultó en una mejoría significativa de la eficiencia del sueño en comparación con la administración de placebo. El tratamiento con 2 o 3 mg/día de eszopiclona mejoró significativamente la calidad y la profundidad del sueño y provocó una disminución significativa del puntaje del Insomnia Severity Index (ISI) en comparación con el placebo. También se verificó una mejoría del funcionamiento subjetivo el día posterior a la administración de 3 mg/día de eszopiclona luego del tratamiento a largo plazo. No se verificó tolerancia ante la administración de la droga durante un año. El tratamiento con eszopiclona resultó en una mejoría significativa del desempeño laboral y de la calidad de vida de los pacientes. No se verificaron diferencias respecto de los datos mencionados según el origen étnico de los participantes. Por último, la droga resultó significativamente útil para mejorar el mantenimiento del sueño en pacientes con insomnio moderado o grave.

En pacientes ancianos tratados con 1 o 2 mg/día de eszopiclona durante 2 semanas se verificó una disminución significativa de la latencia del sueño. Asimismo, la droga resultó significativamente útil para mejorar la eficiencia del sueño, disminuir el periodo de vigilia posterior al inicio del sueño, aumentar el tiempo total de sueño y mejorar la calidad y la profundidad del sueño. En un estudio se informó la ausencia de diferencias significativas entre la eszopiclona y el placebo en términos de alerta diurna y bienestar físico luego de 2 semanas de tratamiento. En cambio, en otro estudio la droga resultó significativamente superior al placebo. No se hallaron diferencias entre ambos grupos en cuanto a la capacidad de los pacientes para funcionar. Luego de 2 semanas de tratamiento, la cantidad de siestas fue significativamente inferior entre los pacientes tratados con eszopiclona en comparación con los que recibieron placebo. Lo mismo se verificó al evaluar el tiempo total destinado a dormir siestas. Los pacientes tratados con eszopiclona presentaron una mejoría significativa de la calidad de vida en términos de salud física, estado de ánimo y actividades hogareñas, entre otros dominios del Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire (Q-LES-Q). No obstante, la diferencia del puntaje total del Q-LES-Q no fue significativa. Finalmente, la duración de la fase 2 del sueño aumentó significativamente entre los pacientes que recibieron eszopiclona en comparación con los que recibieron placebo. Esto se verificó tanto en ancianos como en adultos. El tratamiento con eszopiclona permite preservar la arquitectura natural del sueño.

Comorbilidad entre el insomnio y otras entidades

De acuerdo con los resultados de estudios efectuados en pacientes con trastorno depresivo mayor, trastorno de ansiedad generalizada, artritis reumatoidea o que cursaban el período de transición menopáusica, la administración de eszopiclona resulta significativamente útil en casos de insomnio. Dicha utilidad se verificó desde la primera semana de tratamiento. Las mejorías se relacionaron con las características del sueño y el desempeño durante el día posterior a la toma en comparación con el placebo.

En caso de trastorno depresivo mayor e insomnio, no se verificó una diferencia significativa entre la administración de eszopiclona o placebo en términos de bienestar físico. Sin embargo, las mejorías asociadas con la administración de eszopiclona se mantuvieron una vez discontinuado el tratamiento. No se verificó lo mismo entre los pacientes con insomnio y ansiedad coexistente. Además de reducir el insomnio, la administración de eszopiclona resultó en una mejoría de la condición comórbida. Esto se verificó en pacientes depresivos tratados con fluoxetina al aplicar la Hamilton Depression Rating Scale (HAMD) y las escalas Clinical Global Impressions of Severity (CGI-S) y Clinical Global Impressions of Improvement (CGI-I). Asimismo, la administración de eszopiclona aumentó la probabilidad de respuesta al tratamiento antidepresivo y de remisión. Las ventajas mencionadas se mantuvieron una vez discontinuado el tratamiento con eszopiclona.

En pacientes con insomnio que reunían los criterios para el diagnóstico de trastorno de ansiedad generalizada, el tratamiento combinado con eszopiclona y escitalopram resultó significativamente superior frente al tratamiento con placebo y escitalopram. Dicha superioridad se verificó mediante la Hamilton Anxiety Rating Scale (HAMA) y la escala CGI-I. No se observó lo mismo al analizar el resultado de la escala CGI-S. El tratamiento con eszopiclona aumentó el índice de respuesta evaluado mediante la HAMA. Las mejorías asociadas con la administración de eszopiclona se mantuvieron una vez interrumpido el tratamiento.

En pacientes que cursaban el período de transición menopáusica y recibieron eszopiclona, se observó una mejoría clínica significativa en comparación con lo observado tras la administración de placebo. No obstante, dicha mejoría no se mantuvo al discontinuar el tratamiento. En caso de artritis reumatoidea, la administración de eszopiclona provocó una respuesta significativamente superior en comparación con la administración de placebo en términos de reducción del dolor y mejoría del funcionamiento.

Tolerabilidad

En general, la eszopiclona resultó bien tolerada a corto y largo plazo. El efecto adverso más frecuente observado en pacientes adultos y ancianos fue el sabor desagradable. Este efecto adverso no se observa al emplear otros agentes hipnóticos. Se informó una alta incidencia de cefaleas al administrar eszopiclona o placebo. Otros efectos adversos referidos en los estudios fueron la somnolencia y las infecciones respiratorias. No se hallaron diferencias respecto del perfil de tolerabilidad de la administración de eszopiclona a corto o largo plazo. Además, la mayoría de los eventos adversos fueron leves a moderados y la frecuencia de eventos adversos graves fue baja. En estudios a corto plazo no se observó una diferencia significativa entre la administración de eszopiclona o placebo respecto de la interrupción del tratamiento debido a sus efectos adversos.

De acuerdo con los resultados de un estudio de 6 meses de duración, la frecuencia de discontinuación debida a los efectos adversos del tratamiento fue significativamente superior al administrar 3 mg/día de eszopiclona en comparación con lo observado ante la administración de placebo. Los motivos de interrupción fueron somnolencia, depresión y sabor desagradable. En cambio, en otro estudio de la misma duración no se verificaron diferencias significativas entre la administración de eszopiclona y placebo en términos de discontinuación atribuible a los efectos adversos del tratamiento.

No se informó una frecuencia elevada de afectación cognitiva, psicomotora, mnésica o de los parámetros de laboratorio asociada con el tratamiento con eszopiclona. Tampoco se hallaron diferencias entre los pacientes con insomnio aislado o comórbido respecto del perfil de eventos adversos asociado con el tratamiento con eszopiclona. La interrupción del tratamiento con 3 mg/día de la droga no provocó insomnio de rebote ni síntomas de abstinencia graves.

Posología y administración

La eszopiclona se encuentra aprobada en los Estados Unidos para el tratamiento de los pacientes con insomnio sin restricción de tiempo. La droga debe administrarse por vía oral, una vez por día en horario nocturno inmediatamente antes de dormir. En pacientes no ancianos se recomienda iniciar el tratamiento con 2 mg de la droga. En ancianos con insomnio de conciliación o de mantenimiento, la dosis inicial debe ser 1 mg o 2 mg, respectivamente. La dosis máxima diaria recomendada en adultos y ancianos es 3 mg y 2 mg, respectivamente. La eszopiclona puede ser administrada en caso de insuficiencia hepática grave, aunque es necesario considerar la disminución de la dosis máxima. En cambio, la administración de otros agentes hipnóticos como el zaleplon y el ramelteon se encuentra contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática.

Conclusión

La eszopiclona se absorbe rápidamente luego de su administración oral y no provoca efectos clínicos residuales al día siguiente. En estudios grandes y bien diseñados, la eszopiclona mejoró significativamente los parámetros del sueño en cuanto a la conciliación y mantenimiento en comparación con el placebo, en pacientes adultos con insomnio primario en tratamiento a corto plazo (6 semanas) o largo plazo (6 meses), en los ancianos con insomnio primario en tratamiento a corto plazo (2 semanas) y en los adultos con insomnio asociado con entidades comórbidas en terapia a corto plazo (4-8 semanas).

Más aun, su administración mejora determinados parámetros relacionados con las entidades comórbidas. El tratamiento con eszopiclona a corto plazo mejora el funcionamiento cotidiano de los pacientes. Dicha mejoría es sostenida durante el tratamiento a largo plazo y se asocia con una mejor la calidad de vida. La droga resulta adecuadamente tolerada y la interrupción de su administración no genera insomnio de rebote ni síntomas graves de abstinencia. Por último, los autores señalan que de acuerdo a un análisis de costos y utilidades, el tratamiento con eszopiclona resulta rentable en caso de insomnio primario en los Estados Unidos.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Neurología