Utilidad del Diltiazem de Liberación Gradual en Pacientes con Control Inadecuado de la Presión Arterial

• AUTOR : Fitchett D, Casanova A, Langer A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Bedtime Administration of Graded-Release Diltiazem in Patients with Inadequate BP Control: A Tolerability and Efficacy Study
• CITA : American Journal of Cardiovascular Drugs 6(6):393-400, 2006
• MICRO : El diltiazem de liberación gradual produjo mejoría en el control de la presión arterial, con perfil aceptable de efectos adversos, en pacientes ambulatorios con valores superiores a los recomendados.

Introducción

El logro de un control satisfactorio de la presión arterial (PA) en pacientes con hipertensión arterial (HTA) es difícil, en parte, debido a los efectos adversos asociados con la medicación y a la mala adhesión al tratamiento. El diltiazem de liberación gradual (diltiazem XC, Tiazac® XC) es una formulación nueva, aprobada recientemente para el tratamiento de la HTA. Este fármaco consiste en un novedoso sistema de cápsulas que liberan la droga para producir concentraciones plasmáticas pico 11-18 horas después de su administración por vía oral. El diltiazem XC demostró que puede proporcionar un control efectivo de la PA por 24 horas. Su administración 1 vez por día, durante la noche, se asoció con mayores reducciones en la PA entre las 6 de la mañana y las 12 del mediodía, un período que coincide con el pico fisiológico matutino, y riesgo más alto de eventos cardiovasculares. En este estudio se analizó la eficacia y seguridad del diltiazem XC suministrado 1 vez por día, a la noche, como reemplazo de la formulación recibida o como terapia agregada al tratamiento antihipertensivo. El objetivo fue determinar si el diltiazem XC tiene un perfil aceptable de efectos adversos y si produjo mejoría en el control de la PA en la práctica clínica.

Métodos

El ensayo Outpatient Program with Tiazac XC In the Management of hypertension (OPTIM) tuvo un diseño prospectivo, no aleatorizado y de tipo abierto, evaluó el diltiazem XC e incorporó pacientes con HTA y control inadecuado, atendidos en forma ambulatoria para la evaluación de rutina de la PA. La PA fue determinada con un sistema estándar en el consultorio del médico, con el paciente sentado y después de haber descansado por un mínimo de 5 minutos. Los pacientes incluidos en el estudio tuvieron PA inicial más alta que los niveles objetivo recomendados por la Canadian Hypertension Society. Los niveles objetivo fueron PA sistólica (PAS) < 140 mm Hg y PA diastólica (PAD) < 90 mm Hg, en tanto que en los pacientes con diabetes estos valores fueron < 130 mm Hg y < 80 mm Hg, respectivamente. La evaluación de los efectos adversos atribuibles a la medicación se llevó cabo en la consulta inicial (antes del tratamiento con diltiazem XC) y en cada visita de seguimiento, mediante un cuestionario. Las reacciones adversas fueron clasificadas por el médico tratante en leves, moderadas o graves. Los efectos adversos graves se informaron inmediatamente al coordinador del ensayo en el Canadian Heart Research Centre (CHRC), una organización de investigación independiente, sin fines de lucro. Hubo 2 grupos de estudio: el grupo 1, ya tratado con alguna preparación con diltiazem, recibió diltiazem XC en igual dosis que la formulación reemplazada, y el grupo 2, no tratado previamente con el fármaco en estudio, recibió diltiazem XC en dosis de 180 mg/día como agregado al tratamiento antihipertensivo actual. En ambos grupos, el diltiazem XC se administró 1 vez por día, a la noche.

Los participantes concurrieron a las visitas de seguimiento en intervalos de 4-6 semanas entre las 8 de la mañana y las 12 del mediodía. En la primera consulta de seguimiento, la dosis de diltiazem XC se incrementó si la PA permaneció por encima de los niveles objetivo. En el caso de los pacientes del grupo 1, cuya PA permaneció por encima estos valores, la dosis de diltiazem XC se incrementó en 180 mg/día hasta un máximo de 360 mg/día. En el grupo 2, la dosis de diltiazem XC se incrementó a 360 mg/día. En la segunda visita de seguimiento a las 4-6 semanas, se completó el cuestionario sobre los efectos adversos y se registró la PA.

En cuanto a la metodología estadística, la presencia y gravedad de los efectos adversos atribuibles a la medicación se evaluó al inicio y en las visitas de seguimiento. Las reacciones adversas relacionadas con el diltiazem comprendieron mareos, edemas, disnea, cefaleas, fatiga, dispepsia y constipación. El criterio principal de valoración fue una medición de la tolerabilidad y la seguridad determinadas por el número de efectos adversos (nuevos o agravados) durante el estudio en cada grupo. Se calcularon las estadísticas descriptivas para cada grupo. La comparación entre ambos, en cuanto a la edad y estatura, se realizó mediante la prueba de la t de Student. Se utilizaron cuartilos (mediana, percentilos 25 y 75) para describir la estatura y otras variables numéricas y los grupos se compararon con la prueba de la U de Mann Whitney. Las variables categóricas se describieron como porcentajes y se compararon entre los grupos con la prueba de χ2 para porcentajes. La prueba de la U de Mann Whitney se utilizó para evaluar las diferencias en el número de efectos adversos nuevos o agravados durante el ensayo, entre ambos grupos. Se evaluó la correlación no paramétrica (rho de Spearman) entre la dosis de diltiazem XC y el número de reacciones adversas nuevas o agravadas. La asociación entre los pacientes que no alcanzaron los niveles objetivo de PA y la presencia de efectos adversos se analizó por la prueba de χ2. El criterio secundario de valoración fue el porcentaje de pacientes que alcanzó los niveles objetivo de PA al final del estudio, con el cálculo del intervalo de confianza del 95% (IC). La significación estadística se estableció en α = 0.05.

Resultados

Ochenta y seis médicos reunieron 1 042 pacientes, de los cuales 954 fueron elegibles. El análisis de seguridad se realizó en estos sujetos, que ingresaron al ensayo y recibieron al menos 1 dosis de diltiazem XC (n = 954, 312 en el grupo 1 y 642 en el grupo 2). El criterio principal de valoración (efectos adversos nuevos o agravados, atribuidos a la medicación en estudio) se evaluó en 904 pacientes al final del estudio. El análisis de eficacia se realizó sobre la base de todos los sujetos elegibles que ingresaron al ensayo y completaron las 8-12 semanas de tratamiento con diltiazem XC (n = 816, 287 en el grupo 1 y 529 en el grupo 2), dado que la PA no se registró en los pacientes que suspendieron el tratamiento. El criterio secundario de valoración (porcentaje de pacientes que lograron los niveles objetivo de PA después de 8-12 semanas de terapia) se evaluó en 799 participantes, de los 816 que completaron la fase activa del tratamiento.

En cuanto a las características demográficas, la mitad de la muestra correspondió a mujeres, con una edad promedio de 64 años. Los participantes del grupo 1 tuvieron significativamente mayor edad que los del grupo 2 (68.7 años versus 62.2 años, p < 0.001). La PA inicial se encontró por encima de los niveles recomendados (mediana 151/87 mm Hg). La PA en el grupo 1 fue significativamente más baja que en el grupo 2. Un tercio de los pacientes presentaba diabetes mellitus y más de un cuarto tuvo enfermedad coronaria o vascular periférica. Más participantes del grupo 1 tuvieron enfermedad coronaria, enfermedad vascular periférica, diabetes mellitus y enfermedad renal que aquellos del grupo 2. En la consulta inicial en el grupo 1 fueron evaluados 312 participantes (32.7%) y, en el grupo 2, 642 (67.3%); el 10.1% de todos los pacientes informó reacciones adversas atribuidas a su medicación antihipertensiva. Al inicio, se observó una frecuencia de efectos adversos similar en el grupo 1 (8.2%) y en el 2 (11.5%, p > 0.05). Un total de 708 de 904 participantes (78.3%) informaron efectos adversos nuevos o agravados. Se produjeron reacciones adversas moderadas a graves en 79 de 904 participantes (8.7%). El porcentaje de pacientes libres de efectos adversos fue levemente inferior en el grupo 2 (460/602, 76.4%) en comparación con el grupo 1 (248/302, 82.1%, p = 0.0495). Las reacciones adversas más frecuentes, en toda la población evaluada, incluyeron mareos, edema, cefalea y fatiga. La mayoría de los efectos adversos fueron leves. Las reacciones adversas moderadas a graves más frecuentes abarcaron cefaleas (2%), constipación (1.7%) y edemas (1.3%). Las cefaleas (2.8% en el grupo 2 versus 0.3% en el grupo 1, p = 0.011), los edemas (2% versus 0%, p = 0.014) y la fatiga (1.7% versus 0%, p = 0.024) fueron más frecuentes en el grupo 2 con respecto al grupo 1. Se observó una correlación débil entre la dosis máxima de diltiazem XC y la aparición de efectos adversos nuevos en ambos grupos: grupo 1 (rs = 0.129, p = 0.026) y grupo 2 (rs = 0.145, p < 0.001). El perfil de reacciones adversas fue similar en los diferentes niveles de dosis. Se informaron efectos adversos graves en 5 pacientes; 1 consistió en cefalea grave y taquicardia dentro de las 24 horas del comienzo de la medicación y se atribuyó al diltiazem XC. Setenta y ocho pacientes suspendieron el tratamiento de manera precoz: en 51, la causa fueron las reacciones adversas (grupo 1: 8, 2.6% y grupo 2: 43, 6.7%). En el total de la población evaluada, 35 sujetos suspendieron el estudio prematuramente y en ellos se documentaron efectos adversos nuevos o agravados (8 en el grupo 1 y 27 de 43 en el grupo 2). La mayoría de los participantes que interrumpieron la droga en forma prematura pertenecían al grupo 2.

Se lograron los niveles objetivo de PA en el 47.8% (IC: 44.3-51.3) de 816 pacientes que completaron el tratamiento de 8-12 semanas. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos. La mediana de la PA al final del estudio fue similar en el grupo 1 (134/80 mm Hg) y en el 2 (135/80 mm Hg), aunque los participantes de este último grupo mostraron niveles de PA más elevados al inicio. La PAS se redujo en una mediana de 15 mm Hg en el primer grupo y de 19 mm Hg en el segundo al final del ensayo. Con respecto a la población total evaluada, los pacientes que no lograron los niveles de PA objetivo al final del ensayo tuvieron valores más altos al inicio que aquellos que sí lo hicieron. Para los pacientes sin diabetes mellitus, no hubo diferencias significativas en la PAD inicial entre aquellos que lograron los niveles objetivo (153/87 mm Hg) y los que no lo hicieron (156/88 mm Hg). Sin embargo, la PAS inicial fue levemente más elevada (p = 0.004) en los participantes que no alcanzaron las metas de PA que en aquellos que sí lo hicieron. Los pacientes con diabetes mellitus que no lograron los niveles objetivo mostraron valores iniciales de PAS y PAD más elevados (151/85 mm Hg) que aquellos que los alcanzaron (145/81 mm Hg, PAS, p < 0.001 y PAD, p = 0.008). La PA no fue informada en los pacientes que interrumpieron el tratamiento (78/954) o se perdieron en el seguimiento (60/954). La falta de eficacia fue la causa de interrupción de la terapia en 4 sujetos.

Discusión y conclusión

El estudio OPTIM demostró que el diltiazem XC, administrado por la noche, fue bien tolerado y efectivo en pacientes con control inadecuado de la PA. Aproximadamente la mitad de los participantes con niveles de PA iniciales por encima de los valores objetivo recomendados logró el control de su PA con diltiazem XC. Esta mejora se asoció con incremento moderado de los efectos adversos nuevos o agravados, aunque la mayoría de las reacciones adversas fueron leves. Los efectos adversos moderados o graves se produjeron en < 2% de los pacientes. Sólo el 3.7% de los participantes suspendió la droga en estudio por esta causa. Los efectos adversos fueron más frecuentes en el grupo 2, que no había recibido diltiazem previamente.

En conclusión, el diltiazem XC en una única dosis nocturna demostró seguridad y eficacia en pacientes ambulatorios con valores de PA por encima de los niveles objetivo recomendados.

 

Especialidad: Bibliografía