Describen la Repercusión de las Alteraciones Metabólicas y Hormonales sobre la Patogenia de la Hipertensión Pulmonar

• AUTOR : Pugh M, Hemnes A
• TITULO ORIGINAL : Metabolic and Hormonal Derangements in Pulmonary Hypertension: From Mouse to Man
• CITA : International Journal of Clinical Practice 64(168):5-13, Nov 2010
• MICRO : Se presenta una actualización de los datos experimentales y clínicos que permiten vincular a las hormonas sexuales y a los componentes del síndrome metabólico con la aparición y progresión de la hipertensión arterial pulmonar.

Introducción

Pese a las nuevas investigaciones relacionadas con la patogenia de la hipertensión arterial pulmonar (HT-P), esta enfermedad se asocia con elevada morbimortalidad y no se dispone de terapias curativas. La gran variedad de afecciones que se vinculan con HT-P constituye un marcador de su compleja fisiopatología y permite inferir la participación de múltiples vías de señalización que inducen lesión endotelial, mayor resistencia vascular pulmonar e insuficiencia cardíaca derecha. Se señala la existencia de una relación entre el síndrome metabólico (SM) y la HT-P, con especial énfasis en la resistencia a la insulina, la dislipidemia y la deficiencia de adiponectina. Asimismo, se reconoce la repercusión de las hormonas sexuales en la HT-P, en función del predominio de pacientes de sexo femenino y de las diferencias en el metabolismo de estas hormonas en los modelos murino y humano de la enfermedad.

Dada la escasa prevalencia de la HT-P, la mayor parte de la información epidemiológica y clínica procede de las grandes casuísticas. La base de datos REVEAL representa un registro retrospectivo de cerca de 3 000 casos de la enfermedad en Estados Unidos. De acuerdo con la información de esta base de datos, se postula la potencial importancia de los factores metabólicos y hormonales en la HT-P. Cerca del 80% de los pacientes incluidos son mujeres; además, se destaca la alta prevalencia de parámetros incluidos en el SM, como la hipertensión (40%), la obesidad (33%), la diabetes (12%) y la cardiopatía isquémica (9%). Se considera que una mayor investigación relacionada con las variables metabólicas y hormonales permitiría una mejor comprensión de la patogénesis de la HT-P, así como la posibilidad de elaborar estrategias terapéuticas más eficaces.

Parámetros metabólicos

Se define al SM como un grupo de factores de riesgo metabólicos y bioquímicos asociados con la diabetes y la enfermedad cardiovascular. Los parámetros esenciales son la hipertensión, la hipertrigliceridemia, las alteraciones de la glucemia, la obesidad y los bajos niveles de lipoproteínas de alta densidad. El SM se asocia con prevalencia creciente, en el contexto de las mayores tasas de obesidad y sedentarismo. Si bien los componentes del SM se han agrupado durante décadas, la causa subyacente de esta afección no ha sido definida. Se postula que la resistencia a la insulina desempeña un papel central en la patogénesis del SM. Asimismo, el síndrome se caracteriza por un fenotipo bioquímico inflamatorio, que podría inducir disfunción endotelial, activación de mediadores vinculados con agresión oxidativa, activación plaquetaria, formación de trombosis y aterosclerosis. Se describe un incremento de biomarcadores de la inflamación (proteína C-reactiva, mieloperoxidasa) con disminución de los niveles de adiponectina.

Se observan importantes diferencias en la distribución por sexos en el SM, mientras que se admite que las hormonas sexuales representan importantes marcadores relacionados con el riesgo cardiovascular. Las autores afirman que se dispone de numerosa información acerca de los efectos de los estrógenos y la testosterona sobre los componentes del SM. Ambas hormonas se han relacionado con la concentración de adiponectina en las mujeres posmenopáusicas. Igualmente, la terapia de privación de andrógenos en sujetos con cáncer de próstata se vincula con menor sensibilidad a la insulina, reducción de la masa magra e incremento de los triglicéridos y de la masa grasa.

Modelos con animales

Se señala que las alteraciones en la señalización del gen BMPR2 son frecuentes en la HT-P. Las mutaciones del gen BMPR2 se describen en las variantes hereditarias de la enfermedad, por un lado, y se reconoce una menor expresión de la proteína BMPR2 en otras formas no hereditarias de HT-P, por el otro. Uno de los marcadores relacionados con esta vía metabólica corresponde al receptor del factor activador de proliferación de los peroxisomas tipo gamma (PPAR-G) y su efector, la apolipoproteína E (APO-E). Si bien el PPAR-G es un reconocido componente del metabolismo de los hidratos de carbono y la adipogénesis, su elevada expresión pulmonar lo convierte en un objetivo atractivo para la terapia de la HT-P. También, este receptor se asocia con efectos vasoprotectores en las enfermedades vasculares sistémicas, en el contexto de la regulación de otras vías metabólicas de importancia. Se observa que el tejido pulmonar de los pacientes con HT-P se caracteriza por menor expresión de PPAR-G y APO-E, que podría relacionarse con la generación de enfermedad de la vasculatura pulmonar. En modelos con roedores con déficit de APO-E, se ha citado que la aparición de HT-P podría revertirse con el uso de agonistas del PPAR-G, como la rosiglitazona. Asimismo, los ratones genomodificados con deleción de los PPAR-G en las células del músculo liso evolucionan con HT-P espontánea. Se presume que el uso de ligandos de estos receptores podría resultar de utilidad en los seres humanos, al actuar como un tratamiento antiproliferativo en los pacientes con HT-P.

En relación con los adipocitos, se admite en la actualidad su participación activa en el metabolismo, por medio de la producción de citoquinas (adipoquinas) con efectos sobre la circulación pulmonar. La adiponectina se asocia con acción antiinflamatoria y con un aumento de la sensibilidad a la insulina. En pacientes obesos y con diabetes tipo 2, se observan niveles reducidos de esta hormona, que pueden regularse en aumento por la actividad de los PPAR-G. El tratamiento de ratones transgénicos con rosiglitazona provoca un aumento de la concentración de adiponectina con reducción de las presiones arteriales pulmonares. Además, se cita que esta hormona es un inhibidor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), el cual constituye un mitógeno del músculo liso vascular pulmonar y podría formar parte de la patogenia de la HT-P. De este modo, la adiponectina parece vincularse con la resistencia a la insulina y la aparición de HT-P en modelos con animales.

Además, aunque la dislipidemia es un componente esencial del SM, en experiencias con roedores con deficiencia de APO-E se ha demostrado que la aparición de HT-P guarda relación con la presencia de resistencia a la insulina, en forma independiente de los niveles de triglicéridos y colesterol total. En cambio, se reconocen las diferencias epidemiológicas en la distribución por sexos de la prevalencia de HT-P en los seres humanos. Se especula tanto con la existencia de efectos protectores de los andrógenos como con acciones deletéreas de los estrógenos. Se señala, también, la probable repercusión de factores ambientales o de la persistencia en la circulación de células fetales. Sin embargo, en modelos ex vivo con vasos pulmonares aislados y en experiencias con animales, los estrógenos parecen asociarse con efectos favorables sobre la circulación pulmonar. Esta diferencia en relación con las observaciones clínicas en seres humanos ha motivado la formulación de una hipótesis que señala a las alteraciones en el metabolismo de los estrógenos como la causa de las diferencias en el fenotipo entre animales y seres humanos. Las autoras enfatizan la necesidad de una mayor investigación de la relación entre las hormonas sexuales y metabólicas para optimizar la comprensión de los factores críticos relacionados con la aparición y progresión de la HT-P.

Datos en seres humanos

En una revisión de 122 pacientes con hipertensión venosa pulmonar, se verificó que más del 90% de los participantes se caracterizaban por al menos un componente del SM. Si bien estos parámetros son menos frecuentes en presencia de HT-P, se describen en más de la tercera parte de los enfermos.

La resistencia a la insulina, una variable fundamental del SM, se ha reconocido en el 46% de las mujeres con HT-P y se ha vinculado con menores tasas de supervivencia a los 6 meses en comparación con las pacientes con HT-P sensibles a la insulina. Asimismo, las autoras mencionan que la prevalencia de intolerancia a la glucosa en los individuos con HT-P alcanza el 56%. Tanto la resistencia a la insulina como las alteraciones del metabolismo de la glucosa parecen relacionarse con anomalías en la vasculatura pulmonar, como consecuencia del microambiente inflamatorio asociado con la resistencia a la insulina. Otra hipótesis afirma que la HT-P desencadena resistencia a la insulina como consecuencia del sedentarismo asociado con la insuficiencia cardíaca.

Igualmente, las expertas comentan que la pesquisa y el tratamiento intensificado de las dislipidemias no forma parte del esquema terapéutico convencional de la HT-P en la práctica clínica. Se desconocen los potenciales efectos de las intervenciones para elevar el nivel de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad sobre la gravedad y el pronóstico de la HT-P.

A pesar de los numerosos estudios acerca de las repercusiones de las hormonas sexuales sobre la HT-P en modelos con animales, se dispone de escasos datos relacionados con sus efectos en los seres humanos. Se presume que las alteraciones en el metabolismo de los estrógenos podrían relacionarse con la patogenia de la HT-P. Se ha descrito que las pacientes con HT-P idiopática presentan una mayor expresión del receptor estrogénico tipo alfa en comparación con las mujeres sanas. Además, los polimorfismos de nucleótidos simples en los receptores estrogénicos y la aromatasa se asocian con cambios en los niveles circulantes de estradiol en pacientes con hipertensión portopulmonar. Se requiere de mayor investigación para dilucidar la interrelación entre los estrógenos, el SM y la circulación pulmonar.

Conclusiones

La mejor comprensión de las repercusiones de las hormonas sexuales y el SM (obesidad, dislipidemia, hipertensión arterial sistémica, resistencia a la insulina) sobre la circulación pulmonar permitirá profundizar la investigación sobre los objetivos terapéuticos y el enfoque clínico de la HT-P. De acuerdo con los datos disponibles, las hormonas sexuales parecen jugar un papel relevante en la patogenia de la HT-P. Las autoras concluyen haciendo énfasis en la necesidad de más estudios para comprender las repercusiones de las intervenciones sobre la obesidad, la resistencia a la insulina y la dislipidemia sobre la HT-P.

Especialidad: Bibliografía - Neumonología