Abordaje de los Pacientes con Síndrome de Piernas Inquietas

• TITULO : Abordaje de los Pacientes con Síndrome de Piernas Inquietas
• AUTOR : MackiE S, Winkelman J
• TITULO ORIGINAL : Long-Term Treatment of Restless Legs Syndrome (RLS): An Approach to Management of Worsening Symptoms, Loss of Efficacy, and Augmentation
• CITA : CNS Drugs 29(5): 351-357, May 2015
• MICRO : El síndrome de piernas inquietas es un trastorno neurológico crónico frecuente, asociado con morbilidad importante. Aunque los agonistas dopaminérgicos son los fármacos más comúnmente utilizados en estos pacientes, la potenciación de la sintomatología, en el contexto de la terapia prolongada, es casi constante.

Introducción

Se estima que alrededor del 2% al 3% de los pacientes con síndrome de piernas inquietas (SPI), un trastorno neurológico sensitivo-motor frecuente, presentan síntomas importantes que comprometen considerablemente la calidad de vida y del sueño. La necesidad imperiosa de mover las piernas, a menudo en presencia de disestesias, es el hallazgo que caracteriza el SPI. Los síntomas aparecen en reposo, mejoran con el movimiento y son más pronunciados durante la noche. Por lo general, los pacientes con SPI requieren tratamiento prolongado.

En el presente trabajo se revisan las opciones terapéuticas disponibles para el SPI, en pacientes con agravamiento de la sintomatología, en el contexto de la terapia prolongada. Debido a que no existen guías específicas al respecto, las recomendaciones se basan en la opinión de los autores.

Tratamiento farmacológico: revisión de las opciones disponibles

Los agentes dopaminérgicos representan la primera alternativa terapéutica para los pacientes con SPI; el pramipexol y el ropinirol (también la levodopa, en Europa) son los fármacos utilizados con mayor frecuencia. El ropinirol actúa más rápidamente que el pramipexol (tiempo hasta la concentración plasmática máxima de una y dos horas, respectivamente); sin embargo, el efecto es menos duradero (vida media de eliminación de 6 horas y de 8 a 12 horas, en igual orden). La rotigotina es un agonista dopaminérgico disponible en parches transdérmicos de aplicación diaria; la liberación continua del principio activo se asocia con niveles plasmáticos estables.

Los ligandos de la subunidad alfa-2-delta de los canales de calcio como el gabapentín, el gabapentín enacarbil y la pregabalina son otros fármacos de primera línea, comúnmente indicados en los pacientes con SPI. En un estudio de comparación de 52 semanas, la eficacia de la pregabalina fue superior a la del placebo y similar a la de los agonistas dopaminérgicos.

Los opioides representan fármacos de tercera línea, por sus efectos adversos (depresión respiratoria y constipación) y el riesgo de adicción. Sin embargo, en un estudio aleatorizado reciente, llevado a cabo con pacientes sin respuesta favorable a los fármacos de primera línea, se demostró la eficacia de la terapia combinada con oxicodona-naloxona de liberación prolongada, en términos del alivio persistente de los síntomas. Asimismo, dos estudios sugirieron la eficacia de la metadona en dosis bajas como forma prolongada de terapia.

Los efectos adversos representan un aspecto fundamental para tener en cuenta al momento de seleccionar un agente para ser usado por períodos prolongados. Los agonistas dopaminérgicos se asocian con somnolencia y, ocasionalmente, con trastornos del control de impulsos; por este motivo, estos agentes tienen contraindicación relativa en los enfermos con antecedentes de trastornos del control de impulsos. Los agentes alfa-2-delta pueden inducir aumento del peso corporal, mareos o inestabilidad de la marcha. Los opioides deben ser utilizados con máxima precaución en los enfermos con antecedentes de uso de drogas ilícitas. La metadona se asocia con reducción de los niveles séricos de la testosterona y disminución de la libido, depresión, apatía o sudoración nocturna.

Valoración y tratamiento de la recidiva y el agravamiento del SPI durante la terapia prolongada

Causas posibles

La reaparición y el agravamiento de los síntomas son frecuentes, incluso en los enfermos que respondieron inicialmente en forma favorable al tratamiento. En un estudio de diseño transversal, el 41% de los pacientes refirieron manifestaciones diurnas persistentes todos los días; el agravamiento de los síntomas por la noche también es un fenómeno habitual. Siempre debe indagarse acerca de posibles cambios en el estilo de vida o en el estado de salud, potencialmente relacionados con el deterioro clínico.

El inicio de una vida más sedentaria, por cualquier motivo, puede asociarse con agravamiento de los síntomas; en estos casos, el profesional debe aconsejar al enfermo a que incremente su actividad habitual, haciendo hincapié en que el principal objetivo es el alivio de las manifestaciones nocturnas que afectan considerablemente la calidad del sueño.

En los enfermos con SPI, la privación del sueño exacerba las manifestaciones clínicas. El registro diario del patrón del sueño y de los síntomas puede ser muy útil en este escenario. Sin embargo, los trastornos del sueño son frecuentes en los pacientes con SPI, de modo que se genera un círculo vicioso. En los enfermos con somnolencia diurna excesiva, ronquidos o apneas (comprobadas por otra persona) debe evaluarse la presencia de apnea obstructiva del sueño (AOS). El tratamiento adecuado de la AOS, mediante el uso nocturno de presión positiva, puede ejercer beneficios importantes sobre el SPI y la AOS.

El SPI comparte muchas características con otras anormalidades crónicas asociadas con dolor, y puede ser exacerbado por diversas enfermedades clínicas y psiquiátricas. Algunos trastornos psiquiátricos son particularmente frecuentes en los pacientes con SPI. En un estudio, la prevalencia de depresión (trastorno depresivo mayor [TDM] o distimia) en el transcurso de la vida fue del 37% en los enfermos con SPI, en comparación con el 15% en los controles. La depresión, per se, se acompaña de menor movilidad, y los trastornos del estado de ánimo pueden agravar los síntomas. El tratamiento psicológico (terapia cognitiva conductual) y farmacológico apropiados pueden ser útiles en estos casos.

Diversos fármacos agravan los síntomas del SPI. Por ejemplo, los antihistamínicos con acción anticolinérgica (difenhidramina) exacerban los síntomas. No es infrecuente que los enfermos utilicen estos medicamentos (muchos de ellos de venta libre) con el propósito de mejorar el sueño. Los antieméticos con efectos antagonistas dopaminérgicos y los antipsicóticos son otros agentes que pueden agravar el SPI.

Los antidepresivos se utilizan con frecuencia en los pacientes con SPI, para aliviar los síntomas del TDM y la ansiedad. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, la mirtazapina y los antidepresivos tricíclicos pueden agravar los síntomas del SPI; en estos casos, la reducción de la dosis o el cambio por otra clase de fármacos pueden ser de ayuda. El bupropión es un antidepresivo eficaz que no afecta los síntomas del SPI. La interrupción del uso crónico de los opioides (con propósitos terapéuticos o recreacionales) agrava los síntomas del SPI; el efecto, sin embargo, suele ser temporario. La utilización transitoria de agentes dopaminérgicos puede ser eficaz en esta situación. El consumo de alcohol es otro factor que debe tenerse en cuenta en los pacientes con agravamiento de los síntomas.

La deficiencia de hierro se asocia fuertemente con el SPI, por mecanismos que todavía no se conocen con precisión. Por lo tanto está indicada la determinación de los niveles séricos de ferritina, en combinación con la valoración de la concentración de hierro y de la capacidad total de fijación del hierro (TIBC), ya que la ferritina puede aumentar en los trastornos inflamatorios crónicos. El aporte de hierro puede mejorar los síntomas del SPI, incluso en los pacientes con niveles séricos de ferritina normales a bajos. El tratamiento consiste en la administración de sulfato ferroso por vía oral, con el objetivo de lograr niveles séricos de ferritina > 50 ng/ml; la saturación de la transferrina (cociente entre el hierro y la TIBC) debe mantenerse por encima del 20%. Los pacientes deben ser derivados al especialista para establecer la causa de la deficiencia de hierro.

Pérdida de la eficacia y potenciación sintomática

En los pacientes con agravamiento de los síntomas, y cuando no se detecta ninguna causa subyacente, se debe considerar la pérdida de la eficacia del tratamiento (tolerancia) o la potenciación sintomática (PS, efecto rebote), situaciones vinculadas con la historia natural del SPI o con la respuesta compensatoria del sistema nervioso central al tratamiento prolongado, difíciles de diferenciar. Sin embargo, cuando la gravedad de los síntomas es superior a la registrada al momento de iniciar la terapia cabe la posibilidad de que el efecto sea yatrogénico.

La pérdida de la eficacia se manifiesta como la reaparición de los síntomas, similares en gravedad, momento y distribución anatómica a los observados antes del tratamiento, luego de una respuesta inicial positiva, y en ausencia de causas subyacentes.

La PS, en cambio, es una complicación más importante que representa el agravamiento yatrogénico de las manifestaciones del SPI, como consecuencia de la terapia. Este fenómeno parece tener lugar exclusivamente en el contexto del uso de agentes dopaminérgicos. Los síntomas de mayor intensidad, el menor período de latencia con la inmovilidad, la respuesta a la terapia de menor duración y el compromiso de regiones anatómicas, previamente no afectadas, sugieren PS. Esta situación, sin embargo, se diagnostica cuando los síntomas están presentes durante cinco días como mínimo, durante al menos una semana, en ausencia de factores farmacológicos o cambios del estilo de vida.

La duración y la dosis del tratamiento con agentes dopaminérgicos y la deficiencia de hierro son factores importantes de contribución. Si bien la administración más temprana de la medicación y el aumento de la dosis se asocian con alivio transitorio de los síntomas del SPI, el fenómeno suele ser progresivo.

Los agentes dopaminérgicos de acción corta, como la levodopa, se asocian con mayor riesgo de PS; sin embargo, los estudios al respecto han sido de corta duración, de modo que las conclusiones no son definitivas. La PS tiene lugar en alrededor del 60% al 80% de los pacientes tratados con levodopa; la frecuencia, en cambio, es muy inferior con el uso de pramipexol (en un estudio, del 9.2% a los seis meses, respecto del 6% en los sujetos que recibieron placebo). Empero, los estudios de observación más prolongados sugirieron frecuencias más altas con estos agentes; por ejemplo, se describió PS en un tercio a la mitad de los enfermos tratados con pramipexol durante 2 a 8 años. Asimismo, en un estudio en la comunidad y de diseño transversal, el 20% de los enfermos tratados con agentes dopaminérgicos presentaron manifestaciones clínicas, definitivas o altamente sugestivas, de PS. Sólo el 25% de los enfermos no presentó esta complicación. El riesgo asociado con el uso de rotigotina en parches todavía no se conoce con precisión.

Estrategias para evitar la PS

La droga seleccionada inicialmente influye decisivamente en el riesgo de PS; la eficacia pronunciada de los agentes dopaminérgicos debe evaluarse en simultáneo con la probabilidad de PS. En este contexto, en los pacientes con síntomas leves, el comienzo del tratamiento con agonistas alfa-2-delta puede ser apropiado. La levodopa sólo debería utilizarse a demanda, en situaciones particulares, por ejemplo durante los vuelos o la asistencia a espectáculos públicos. Si bien la dosis de agentes dopaminérgicos debe ser la mínima posible, ésta es difícil de determinar por la fluctuación sintomática diaria. El agregado de otro fármaco con un mecanismo de acción diferente es una alternativa válida al aumento de la dosis de los agentes dopaminérgicos. Los profesionales deben asesorar correctamente a los enfermos en relación con los riesgos del aumento de la dosis y del uso excesivo de medicación.

Abordaje de la PS

El tratamiento óptimo de la PS todavía no se conoce. La redistribución de las dosis es una opción posible, especialmente en los enfermos tratados con dosis bajas de agonistas dopaminérgicos y en los pacientes con aumento leve a moderado de los síntomas. Cuando la dosis total se incrementa, el riesgo de PS debe ser especialmente tenido en cuenta. En los sujetos con síntomas particularmente diurnos, el cambio por un agonista dopaminérgico de acción prolongada (rotigotina en parches transdérmicos y pramipexol o ropinirol en preparados de liberación prolongada) puede ser útil. El agregado de fármacos no dopaminérgicos es otra opción posible, particularmente apta para mantener las dosis bajas de estos últimos. En estos casos puede utilizarse gabapentín, gabapentín enacarbil o pregabalina u, ocasionalmente, algún opioide en dosis bajas.

En los enfermos tratados con dosis altas de agentes dopaminérgicos, la reducción de la dosis o la interrupción de éstos pueden ser necesarias. El primer abordaje, sin embargo, suele inducir agravamiento de los síntomas, al menos de manera transitoria. La reducción gradual de la dosis, luego de alcanzar la dosis óptima del nuevo fármaco (opioides de liberación prolongada o agentes alfa-2-delta), es una medida posible.

Perspectivas futuras y conclusiones

Por el momento no se dispone de estrategias definidas para el tratamiento de la PS, una complicación yatrogénica común que se observa en los enfermos tratados con agentes dopaminérgicos. Las decisiones, por lo tanto, suelen basarse en las preferencias de los profesionales. El beneficio de no indicar inicialmente un fármaco dopaminérgico es otro interrogante, por ahora sin respuesta. En este sentido se ha demostrado la eficacia de la pregabalina, como alternativa a la terapia con fármacos dopaminérgicos. Es de esperar que los estudios futuros, con seguimiento prolongado, ayuden a establecer conclusiones firmes en este contexto.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Neurología