Acción Farmacológica y Aplicación Clínica de la Azacitidina en Pacientes con Síndromes Mielodisplásicos

• AUTOR : Keating G
• TITULO ORIGINAL : Azacitidine: A Review of its Use in the Management of Myelodysplastic Syndromes/Acute Myeloid Leukaemia
• CITA : Drugs 72(8):1111-1136, 2012
• MICRO : La azacitidina es una importante alternativa de tratamiento para los pacientes con síndromes mielodisplásicos o leucemia mieloide aguda secundaria y se asocia con la prolongación significativa de la supervivencia y con adecuados índices de tolerabilidad, incluso en los enfermos de edad avanzada.

Introducción

Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son un grupo heterogéneo de afecciones hematológicas que se caracteriza por hematopoyesis ineficaz, citopenias e hipercelularidad de la médula ósea (MO). Se relacionan con mayor riesgo de leucemia mieloide aguda (LMA) y su incidencia se incrementa en función de la edad.

Los SMD se clasifican mediante distintos sistemas. La clasificación French-American-British (FAB) divide estas enfermedades en anemia refractaria (menos de 5% de blastos en la MO), anemia refractaria con sideroblastos (menos de 5% de blastos en la MO), anemia refractaria con exceso de blastos (5% a 20% de estos elementos en la MO) o con exceso de blastos en transformación (21% a 30% de estas células en MO) o leucemia mielomonocítica crónica (5% a 20% de blastos en MO).

La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) considera como subtipos de los SMD la citopenia refractaria sin displasia de linajes celulares (anemia, neutropenia o trombocitopenia con menos de 5% de blastos en la MO), anemia refractaria con sideroblastos (menos de 5% de blastos en la MO), citopenia refractaria con displasia de múltiples linajes (menos de 5% de blastos en la MO), anemia refractaria con exceso de blastos tipo 1 (5% a 9%) o tipo 2 (10% a 19%), SMD no clasificado (menos de 5% de blastos en la MO) o SMD asociado con deleción aislada 5q.

Por otra parte, mediante el International Prognostic Scoring System (IPSS) es posible estratificar el pronóstico de los SMD. En el IPSS se incluyen factores como los parámetros citogenéticos, el porcentaje de blastos en la MO y las citopenias. La versión revisada de la escala (IPSS-R) permite clasificar los enfermos en cinco subgrupos en función del pronóstico, definidos en relación con parámetros citogenéticos.

La azacitidina, un análogo de las pirimidinas, constituye una estrategia de tratamiento de los SMD. En esta revisión se describió su eficacia y tolerabilidad en la práctica clínica, así como sus propiedades farmacológicas.

Farmacología

La azacitidina es un nucleósido análogo de la citidina; este fármaco es fosforilado en el medio intracelular a su forma activa mediante la acción de la uridina-citidina quinasa. El efecto antineoplásico de la azacitidina se atribuye a distintos mecanismos, entre los que se encuentran la hipometilación del ADN y un efecto citotóxico sobre las células hematopoyéticas anómalas en la MO.

La azacitidina se incorpora al ARN, por lo cual induce interferencias en la síntesis de ácidos nucleicos y proteínas. Asimismo, se describe su incorporación al ADN en una proporción menor. En consecuencia, el fármaco actúa de manera principal sobre las células en división. La hipermetilación de los promotores de ciertos genes de supresión tumoral induce su menor expresión, por lo cual este proceso forma parte de la patogenia de diversas enfermedades hematológicas, como los SMD y la LMA.

La azacitidina inhibe la acción de la ADN metiltransferasa, por lo cual impide la metilación de las cadenas de ADN sintetizadas de novo. No obstante, se reconoce que, según datos de modelos in vitro e in vivo, sólo algunos de los efectos de la azacitidina parecen explicarse por la hipometilación de estos genes. Entre otras potenciales acciones del fármaco se incluye la modulación de la diferenciación celular.

En relación con sus propiedades farmacocinéticas, la azacitidina se absorbe en forma rápida tras la administración subcutánea en pacientes con SMD. De acuerdo con datos de modelos de laboratorio, la azacitidina se metaboliza por medio de hidrólisis espontánea y de la actividad de la citidina desaminasa. Tanto el fármaco como sus metabolitos se eliminan por excreción renal. Se consideran improbables las interacciones farmacológicas entre la azacitidina y los sustratos de las isoenzimas del sistema enzimático citocromo P450. Por otra parte, aunque se dispone de escasos datos acerca de la administración de azacitidina en sujetos con disfunción renal o hepática, se recomienda el seguimiento cuidadoso de estos enfermos.

Eficacia terapéutica

En 2 estudios elaborados por el Cancer and Leucemia Group B (CALGB 8421 y CALGB 8921) se demostró la potencial utilidad del tratamiento con azacitidina en sujetos con SMD. Estos protocolos fueron sucedidos por el ensayo multicéntrico aleatorizado CALGB 9221, en el cual se comparó la eficacia de la terapia con azacitidina por vía subcutánea con el tratamiento sintomático de pacientes con SMD, de acuerdo con los criterios de clasificación FAB. En ese ensayo se verificó que la terapia con azacitidina se asoció con tasas de respuesta general, respuesta completa y combinación de respuesta parcial o completa que fueron significativamente superiores a las informadas para el tratamiento sintomático.

Por otra parte, las medianas del tiempo transcurrido hasta el fracaso del tratamiento o la progresión de la enfermedad (aparición de LMA o mortalidad) fueron significativamente más prolongadas en los sujetos que recibieron azacitidina. No se comprobaron diferencias en la supervivencia general (SG) entre ambos esquemas terapéuticos, si bien se advirtió la posibilidad de confusión a raíz del entrecruzamiento de 49 pacientes que recibían terapia sintomática al grupo de intervención durante el estudio. En un subanálisis posterior en el cual se corrigió este factor de confusión se demostró que la azacitidina se asoció con el incremento significativo de la SG (p = 0.03). Asimismo, su indicación se vinculó con una reducción de la necesidad de transfusiones de glóbulos rojos y plaquetas en sujetos con respuesta parcial o completa, así como con la optimización significativa de la calidad de vida definida mediante cuestionarios validados. En análisis posteriores se comprobó que la SG y el tiempo transcurrido hasta la transformación en AML o la mortalidad resultaron significativamente mayores para la terapia con azacitidina en los subgrupos de alto riesgo, incluidos los sujetos mayores de 65 años.

Por otra parte, en el estudio multicéntrico y aleatorizado AZA-001 se evaluó la eficacia de la terapia con azacitidina por vía subcutánea en enfermos de riesgo intermedio o elevado de acuerdo con la clasificación IPSS. La mediana de la SG se prolongó significativamente en comparación con la terapia convencional más adecuada para cada caso individual (tratamiento paliativo, citarabina en dosis bajas o quimioterapia intensificada). Estos beneficios se advirtieron en forma temprana, con identificación de diferencias en las curvas de Kaplan-Meier a partir del tercer mes de tratamiento. En una estratificación en función de la terapia convencional elegida se demostró que la mediana de la SG se prolongó de modo significativo al comparar la terapia con azacitidina tanto con el mejor tratamiento paliativo (21.1 contra 11.5 meses, en ese orden; p = 0.0045) como con la citarabina en dosis bajas (24.5 contra 15.3 meses; p = 0.0006). No se advirtieron diferencias entre la terapia con azacitidina y la quimioterapia intensificada, como probable consecuencia de la cantidad reducida de participantes que recibieron ese tratamiento. Asimismo, la administración de azacitidina se correlacionó con una duración significativamente mayor de la remisión completa o parcial, así como de la mejoría de la serie eritroide o del recuento de plaquetas. En un análisis ajustado del subgrupo de individuos mayores de 75 años, la mediana de la SG fue significativamente mayor para los enfermos que recibieron azacitidina en comparación con aquellos tratados con esquemas convencionales.

Del mismo modo, la azacitidina se vinculó con beneficios en la SG en el subgrupo de pacientes con LMA, definida según los criterios de la OMS. Esta diferencia se mantuvo pese a la exclusión de los participantes con remisión completa en el modelo de análisis. Se describieron también beneficios de la terapia con azacitidina en relación con las tasas de respuesta hematológica y de la reducción de la necesidad de transfusiones de glóbulos rojos.

En otro orden, en diversos estudios se han investigado posibles factores predictivos de la respuesta y la supervivencia de los pacientes con SMD que reciben azacitidina. Entre las variables asociadas con pronóstico adverso en sujetos de alto riesgo se señalan el uso previo de dosis bajas de citarabina, la presencia de más de un 15% de blastos en la MO y el cariotipo anormal. Asimismo, un puntaje del estado general no menor de 2 puntos, un perfil citogenético de riesgo intermedio a elevado, la presencia de blastos circulantes y la necesidad de al menos 4 unidades de glóbulos rojos cada 8 semanas se asociaron con peores índices de SG. Estos cuatro parámetros fueron validados en otros estudios, con la posterior identificación de la duplicación del recuento de plaquetas tras el primer ciclo de tratamiento con azacitidina como un factor predictivo positivo de SG.

Los datos de la citometría de flujo y la expresión inicial de marcadores aberrantes en los progenitores mieloides, los monocitos o ambos se asocian también con cambios en la respuesta al tratamiento o en la SG de los pacientes con SMD de alto riesgo tratados con azacitidina. No obstante, la respuesta citogenética no constituye un requisito para la mejoría clínica en estos enfermos.

Tolerabilidad

La azacitidina parece un fármaco bien tolerado en pacientes con SMD, sin diferencias clínicas entre los sujetos mayores de 75 años y los enfermos de otros grupos etarios. La mayor parte de las reacciones adversas se produce dentro de los 2 primeros ciclos de tratamiento. Las citopenias se consideran el efecto adverso más frecuente, por lo cual se requiere la realización periódica de hemogramas. En presencia de reducción de los recuentos celulares, se recomienda el cumplimiento de las normativas convencionales para la indicación de transfusiones de glóbulos rojos y plaquetas. Puede requerirse la reducción de la dosis o la interrupción transitoria de la terapia para el tratamiento de los efectos adversos hematológicos; de todos modos, se hace hincapié en la necesidad de una adecuada intensidad de dosis para lograr eficacia terapéutica, en particular durante los primeros 3 ciclos. Dado que las infecciones son una causa prevalente de mortalidad en los individuos con SMD, se indica el enfoque de los casos de neutropenia febril de acuerdo con las recomendaciones habituales.

Los efectos adversos no hematológicos de mayor prevalencia incluyen las reacciones gastrointestinales y en el sitio de aplicación.

Dosificación

La dosis recomendada inicial es de 75 mg/m2/día por vía subcutánea o intravenosa durante 7 días consecutivos, sucedida de un período de reposo farmacológico de 21 días. Inicialmente se indican entre 4 y 6 ciclos de azacitidina, con continuidad del tratamiento, mientras se describan beneficios o hasta el diagnóstico de progresión. Se recomienda el uso de antieméticos como profilaxis antes de la administración de azacitidina.

Conclusiones

La azacitidina es un análogo de las pirimidinas que se asocia con la prolongación significativa de la supervivencia en los pacientes con SMD de mayor riesgo, en comparación con el enfoque convencional. Asimismo, en sujetos con SMD de acuerdo con la clasificación FAB, este fármaco se correlaciona con mayores índices de respuesta general, respuesta completa o la combinación de respuesta parcial y completa, en relación con el tratamiento paliativo. La azacitidina se vincula con adecuada tolerabilidad en los individuos con SMD, incluidos los sujetos de mayor edad. En consecuencia, la autora concluye que la azacitidina representa una importante alternativa de tratamiento para los pacientes con SMD o LMA.

Especialidad: Bibliografía - Hematología