Acinetobacter baumannii con Resistencia a Múltiples Fármacos, un Problema Cada Vez más Frecuente

• AUTOR : Diomedi Pacheco A
• TITULO ORIGINAL: Infecciones por Acinetobacter Baumannii Pan-Resistente. Consideraciones Epidemiológicas y de Manejo Antimicrobiano Actualizado
• CITA: Revista Chilena de Infectología 22(4):298-320, 2005
• MICRO: En los últimos años, la frecuencia de infecciones intrahospitalarias por A. baumannii aumentó considerablemente. Debido a que el germen habitualmente es resistente a múltiples fármacos, el tratamiento de dichas infecciones es muy complicado. El colistín, los betalactámicos en asociación con sulbactam y las tetraciclinas son algunas de las opciones de terapia para estos enfermos.

Introducción

Acinetobacter baumannii es una causa frecuente de infecciones intrahospitalarias en todo el mundo. Un estudio reveló que A. baumannii fue responsable de alrededor del 2% y del 6% del total de las septicemias y de las neumonías asociadas con el respirador, en los Estados Unidos entre 1992 y 1997. Por su parte, entre 1997 y 1999, el microorganismo fue la novena causa de septicemia en Europa. En América latina representa el 5.3% de todos los gérmenes aislados en pacientes con bacteriemia intrahospitalaria. En Chile, añade el experto, diferentes cepas de Acinetobacter ocasionaron el 9.4% de las infecciones hospitalarias entre 1985 y 2002.

El sistema nacional de vigilancia epidemiológica del Ministerio de Salud (MINSAL) reveló que A. baumannii fue la causa más frecuente de neumonía asociada con el respirador (NAR) entre 2000 y 2003. La información en conjunto sugiere que la prevalencia de infección por este germen es cada vez mayor. A. baumannii puede originar neumonía, bacteriemia, meningitis, infecciones del tracto urinario, peritonitis e infecciones de la piel y de los tejidos blandos; todas ellas se asocian con una elevada mortalidad, en parte porque el microorganismo frecuentemente presenta resistencia a múltiples fármacos (RMF). Se considera que las cepas de A. baumannii que sólo son susceptibles a los carbapenémicos, amikacina, sulbactam y minociclina tienen RMF; las cepas resistentes a casi todos los antibióticos (pan-resistentes [PR]) son aquellas que también presentan resistencia frente a los carbapenémicos y que, por lo general, sólo son susceptibles a las polimixinas.

El primer brote de A. baumannii con RMF ocurrió en 1991 en Nueva York. En este artículo, el autor revisa la epidemiología, la microbiología, la clínica y el tratamiento de las infecciones por especies de Acinetobacter, especialmente para las PR. La búsqueda se efectuó por MEDLINE y LILACS hasta enero de 2005; también se incluyeron los resúmenes presentados en diversas reuniones científicas.

Microbiología

Acinetobacter incluye cocobacilos gramnegativos, oxidasa negativos, no fermentadores, no esporulados y aerobios estrictos. El agua y el suelo representan su hábitat; también se lo aisló en piel, faringe y otras localizaciones en personas sanas. En 1954 se definió el género, y en la actualidad se reconocen 19 especies distintas aunque a sólo 7 de ellas se les asignó un nombre. La historia taxonómica de estas bacterias fue muy compleja, situación que motivó errores diagnósticos con mucha frecuencia. Por lo general, las especies de Acinetobacter sólo son virulentas en pacientes graves. A. baumannii es la especie habitualmente involucrada en las infecciones intrahospitalarias.

Epidemiología

Como se mencionó, las especies de Acinetobacter se encuentran en el agua y en el suelo; en el ámbito hospitalario se han aislado de humidificadores, equipos de ventilación, piel del personal de la salud y los colchones, entre otros elementos. En las superficies secas, A. baumannii puede sobrevivir más de 25 días, mientras que A. calcoaceticus sobrevive hasta 13 días, un período mucho más prolongado que el correspondiente para la mayoría de los bacilos gramnegativos. Las especies de Acinetobacter integran la flora cutánea; el 31% del personal de la salud es portador de bacilos gramnegativos en sus manos.

Factores de riesgo

Las especies de Acinetobacter son patógenas en los enfermos muy graves o con compromiso del sistema inmunitario. Las enfermedades graves, las infecciones o la sepsis previa, la ventilación mecánica asistida, la internación prolongada en la sala de cuidados intensivos, el tratamiento previo con antibióticos y la colonización por Acinetobacter representan algunos de los factores de riesgo de infección por especies de Acinetobacter. La utilización correcta de los antibióticos es, por lo tanto, una de las formas para prevenir la infección por dicho germen, tal como ocurre con otros microorganismos.

Brotes intrahospitalarios

Estos brotes obedecieron a la contaminación de los equipos de ventilación, colchones y humidificadores y a la utilización de agentes antimicrobianos específicos. Los gérmenes involucrados en estos episodios por lo general tienen RMF de manera tal que el tratamiento es muy complicado. Cabe mencionar que aunque los patrones de resistencia varían de una región a otra, en los últimos años, la incidencia de A. baumannii resistente a los carbapenémicos aumentó en forma considerable.

Vigilancia

El estudio SENTRY reveló una mayor susceptibilidad entre las cepas aisladas en Canadá y en los Estados Unidos entre 1997 y 1999, comparadas con las que se analizaron en América latina. En 2004 se refirieron diferencias geográficas importantes en términos de susceptibilidad de A. baumannii. Por ejemplo, el 75%, 51.4% y 47.8% de las cepas aisladas en América del Norte, en Europa y en Latinoamérica, respectivamente, fueron sensibles a ampicilina más sulbactam. En igual orden, la susceptibilidad frente a amikacina fue del 82.3%, 62.1% y 53.1%. La susceptibilidad al imipenem es más baja en Europa (74.3%) respecto de los Estados Unidos (87.9%) y de América latina (91.2%). La susceptibilidad frente a la polimixina B es semejante en todas las regiones, superior al 97%.

La base de datos SCOPE, que abarca 49 instituciones de los Estados Unidos, reveló una reducción de la susceptibilidad de A. baumannii frente a las cefalosporinas y fluoroquinolonas; en cambio, casi la totalidad de las cepas fue sensible a los carbapenémicos.

Mecanismos de resistencia

El patrón de resistencia varía según las especies aisladas y la región geográfica. En conjunto, la información indica que A. baumannii muestra una mayor resistencia que A. iwoffi y que otras especies no baumannii.

La resistencia aparece rápidamente por alteraciones en las proteínas de unión a las penicilinas (PUP), por la reducción de la permeabilidad de la membrana externa, por mutaciones de los sitios blanco y por inactivación enzimática. Las especies de Acinetobacter, por ser gérmenes gramnegativos, tienen una membrana externa que actúa como barrera de permeabilidad. En el transporte por la membrana participan porinas; las mutaciones o la menor expresión de éstas explicarían la resistencia a los antibióticos carbapenémicos.

El coeficiente de permeabilidad de la membrana externa de A. baumannii a las cefalosporinas es 2 a 7 veces menor que el de P. aeruginosa. Posiblemente, la menor cantidad de porinas y su tamaño reducido expliquen en parte estas diferencias.

Los mecanismos de resistencia a los betalactámicos incluyen la producción de betalactamasas por cromosomas o plasmodios, los trastornos en las PUP y la disminución de la permeabilidad a los antibióticos en la membrana externa. El autor recuerda que existen 3 grupos de betalactamasas: clase A (penicilinasas), clase B (metaloenzimas) y clase D (oxacilinasas). Las betalactamasas de espectro extendido (BLEE) son infrecuentes en P. aeruginosa y en las especies de Acinetobacter. Los organismos que producen BLEE son inhibidos por el ácido clavulánico pero son resistentes a los oximino-betalactámicos, entre ellos, cefotaxima y ceftriaxona. Recientemente, en A. baumannii se identificó una nueva BLEE (PER-1) que no está relacionada con las BLEE producidas por Escherichia coli o Klebsiella.

Las betalactamasas clase B dependen del cinc; su actividad es inhibida por el EDTA pero no por los carbapenémicos o los inhibidores de las betalactamasas -ácido clavulánico, tazonam y sulbactam. Las especies de Acinetobacter también producen betalactamasas clase D; en general, las oxacilinasas hidrolizan débilmente a los carbapenémicos (imipenem y meropenem). En cambio, no hidrolizan a las cefalosporinas de espectro amplio ni al aztreonam. El ácido clavulánico inhibe la acción hidrolítica.

Los aminoglucósidos suelen utilizarse en combinación con los betalactámicos. En la resistencia a los aminoglucósidos intervienen 3 mecanismos: la alteración del sitio de acción ribosomal, la reducción de la captura (bastante común en las especies de Acinetobacter) y la modificación enzimática del antibiótico por plasmodios o trasposones; este último mecanismo es el más importante. Cada enzima tiene un sustrato diferente y, por ende, un perfil específico de resistencia.

Aunque las fluoroquinolonas son eficaces contra las especies de Acinetobacter, la resistencia ha aumentado en los últimos años. La resistencia está relacionada con mutaciones de la ADN-girasa y de la topo-isomerasa IV.

Modelos experimentales

Los modelos experimentales apropiados de infección por A. baumannii son pocos. En un modelo de neumonía murina se comparó la actividad del colistín, del sulbactam, del imipenem, de la tobramicina y de la rifampicina. Las 3 cepas de A. baumannii, con diferentes concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) frente al imipenem, fueron susceptibles al colistín (CIM de 0.5 microg/ml). Sin embargo, el imipenem y el sulbactam fueron los antibióticos más eficaces, mientras que el colistín se asoció con la menor actividad bactericida. Otro estudio en el mismo modelo animal reveló que la combinación de ticarcilina, clavulanato y sulbactam se asoció con los mejores índices de supervivencia. En el caso de cepas con RMF, la rifampicina prolongó significativamente más la supervivencia que el imipenem. En una investigación reciente se comparó la actividad del imipenem, del sulbactam y de la rifampicina como monoterapia o en combinación en infecciones por gérmenes con RMF. La mortalidad se redujo en los animales tratados con imipenem más sulbactam (14%) y con rifampicina (28%) respecto de la que se observó en el grupo control (69%; p = 0.006 y 0.03, respectivamente). Los hallazgos en conjunto sugieren que la monoterapia con rifampicina o la combinación de imipenem más sulbactam podría ser útil en el tratamiento de la neumonía experimental. Los resultados de estos estudios y de otros similares revelan la necesidad de investigaciones clínicas apropiadas para identificar los esquemas más adecuados de terapia.

Estudios clínicos

Colistín

El colistín o colistina es un polipéptido catiónico de la familia de las polimixinas (polimixina E, colistimetato o sulfometato de colistina). El colistín se utilizó en las décadas de 1960 y 1970 pero su neurotoxicidad y nefrotoxicidad limitaron su uso. Sin embargo, la aparición de gérmenes con RMF volvió a motivar su consideración para el tratamiento de pacientes muy particulares.

Tanto el colistín como la polimixina B (únicas polimixinas que se utilizan en la clínica) son bactericidas; al actuar sobre la pared bacteriana inducen la muerte celular por lisis. A su vez, se absorben poco en el tracto gastrointestinal. El colistimetato sódico se comercializa en Argentina; el sulfato de colistín se vende para uso tópico u oral. El colistín se concentra en el hígado, riñón, músculo, corazón y pulmones pero no atraviesa la barrera hematoencefálica. Se elimina principalmente por el riñón; la dosis oscila entre los 2.5 y los 5.0 mg/kg/día en los sujetos con función renal normal y debe reducirse en los pacientes con insuficiencia renal.

Además de los efectos adversos mencionados, el fármaco puede ocasionar bloqueo neuromuscular e insuficiencia respiratoria. La administración por vías alternativas -inhalatoria e intraventricular- podría ser más segura. Por ejemplo, el colistín por vía inhalatoria reduce la colonización por agentes gramnegativos en los pacientes con fibrosis quística y el colistimetato sódico fue útil en la ventriculitis por A. baumannii resistente a los antibióticos carbapenémicos.

En un estudio se comparó la eficacia del colistín por vía intravenosa y del imipenem en pacientes con NAR por Acinetobacter con RMF. El índice de mortalidad fue semejante (61.9% en el grupo tratado con colistín y 64.2% en los sujetos que recibieron imipenem). No se registraron indicios de bloqueo neuromuscular en relación con el uso del colistín pero la mitad de los enfermos presentó neuropatía. Los resultados sugieren que el colistín podría ser una alternativa eficaz para el tratamiento de la NAR ocasionada por Acinetobacter.

Otra investigación analizó la eficacia del colistín en 60 infecciones (39 por A. baumannii y 21 por P. aeruginosa) que incluyeron neumonía, infección urinaria, septicemia, infección del sistema nervioso central, infección de la herida quirúrgica, peritonitis, infecciones asociadas con catéteres, peritonitis y otitis media. El tratamiento con colistín no fue útil en los casos de neumonía pero se consideró favorable en las restantes infecciones. El 27% de los enfermos con función renal basal normal presentó un aumento de la creatinina. El estudio sugiere que el colistín es una alternativa útil para las infecciones por gérmenes con RMF (con excepción de la neumonía).

En una serie de 14 pacientes, el tratamiento con colistín se asoció con mejoría clínica y con erradicación del patógeno (A. baumannii PR) en la mitad de los casos. Otro 14.3% presentó mejoría sin erradicación bacteriológica. En el 35.7% de los casos se comprobó deterioro de la función renal; el 28.6% falleció.

En un trabajo en pacientes con infección por A. baumannii PR y con RMF se evaluaron 60 cursos de tratamiento inhalatorio con colistín, 12 de terapia intravenosa y 2 de terapia intratecal. En el 73% de los casos se administró además otro antibiótico, por lo general un carbapenémico. En el 98% de los enfermos se logró la erradicación del germen; la mortalidad fue del 18%. Los resultados de otro estudio en enfermos con NAR sugieren que la combinación de colistín más rifampicina podría ser una alternativa útil en estos casos. Por su parte, dos enfermos con meningitis por A. baumannii evolucionaron bien con el tratamiento con colistín por vía intravenosa.

Sulbactam

El sulbactam, el ácido clavulánico y el tazobactam son inhibidores de las beta-lactamasas. El autor recuerda que en Chile, el sulbactam se comercializa en combinación con ampicilina, amoxicilina y cefoperazona. El sulbactam más ampicilina se administra cada 6 horas; la distribución en el organismo es amplia pero tiene una escasa penetración en el tejido nervioso central. El fármaco se excreta sin cambios por orina.

La combinación de ampicilina más sulbactam habitualmente se tolera bien. En un estudio, 5 de 10 pacientes con infección por A. calcoaceticus resistente al imipenem presentaron mejoría clínica o erradicación del agente. En los estudios in vitro, la combinación de ampicilina más sulbactam fue la más eficaz; las otras dos combinaciones (amoxicilina más clavulánico y piperacilina más tazonam) sólo tuvieron un efecto moderado. La combinación de ampicilina más sulbactam también sería una alternativa útil para el tratamiento de los enfermos con NAR por A. baumannii resistente al imipenem.

Una investigación incluyó 40 pacientes con infecciones intrahospitalarias (septicemia, neumonía, infección del tracto urinario, peritonitis y meningitis, entre otras) por A. baumannii con RMF tratados con ampicilina más sulbactam. El 67.5% de los enfermos se curó; en el 17.5%, el tratamiento fracasó y en el 15%, el resultado fue incierto.

En un estudio retrospectivo en 48 pacientes con septicemia por A. baumannii tratados con ampicilina más sulbactam (n = 30) o imipenem (n = 18), el índice de erradicación fue del 97% y del 100%, respectivamente. En otro trabajo realizado en Israel en 94 pacientes con bacteriemia, el tratamiento con ampicilina más sulbactam se asoció con una mortalidad significativamente inferior respecto del tratamiento convencional. Por su parte, los hallazgos de una investigación en pacientes con NAR por A. baumannii con RMF sugieren que el agregado de ampicilina más sulbactam en nebulización a la terapia estándar por vía intravenosa sería útil para reducir la colonización del tracto respiratorio. Esta combinación farmacológica también fue eficaz en 8 pacientes con meningitis.

La combinación de cefoperazona más sulbactam se comercializa en Europa, Asia y América latina pero no en los Estados Unidos. La combinación es más resistente al ataque por las betalactamasas de clase A. El preparado fue útil en el 79% de los 19 enfermos con infección grave por A. baumannii evaluados en un estudio.

Tetraciclinas

Unos pocos pacientes con NAR por A. baumannii fueron tratados con doxiciclina y minociclina, en general con buenos resultados. La tigeciclina muestra una excelente actividad in vitro frente a diferentes cepas de A. baumannii.

Abordaje práctico de las infecciones por A. baumannii PR. Conclusiones

La utilización apropiada de las cefalosporinas de amplio espectro y de los antibióticos carbapenémicos es un paso importante para reducir la aparición de gérmenes con RMF. En opinión del experto, cuando existe una fuerte presunción de infección (no de contaminación) por A. baumannii, en primer lugar se debe determinar la CIM para el imipenem. Cuando ésta oscila entre los 16 y los 32 µg/ml es probable que el tratamiento en este agente en dosis elevadas sea útil. Cuando la CIM supera los 216 µg/ml, las opciones incluyen imipenem más colistín, imipenem más rifampicina o colistín más rifampicina. El mejor conocimiento de la epidemiología, la clínica y la microbiología seguramente contribuirá a mejorar el abordaje de estas infecciones graves. Mientras tanto, la utilización prudente de los antibióticos y las medidas generales para evitar la transmisión de los microorganismos en el ámbito hospitalario son esenciales para disminuir la aparición de especies de Acinetobacter con RMF, concluye el experto.

Especialidad: Bibliografía