Actividad Antiinflamatoria de la Adiponectina a Nivel de la Respuesta de Eosinófilos

• AUTOR : Yamamoto R, Ueki S, Chihara J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Adiponectin Attenuates Human Eosinophil Adhesion and Chemotaxis: Implications in Allergic Inflammation
• CITA : Journal of Asthma 50(8):828-835, Oct 2013
• MICRO : En el tejido adiposo tiene lugar la síntesis de moléculas que intervienen en los procesos de inflamación como la adiponectina. Esta adipocitoquina es la más abundante e interviene en la regulación de la sensibilidad a la insulina, además de tener un efecto antiinflamatorio.

Introducción y objetivos

Existe una asociación entre la obesidad y el aumento de la prevalencia de asma. Según los resultados de un metanálisis reciente, el índice de masa corporal y la incidencia de asma guardan una relación de tipo dosis-respuesta. Asimismo, la obesidad se asoció con hiperreactividad de la vía aérea y con la disminución de la respuesta al tratamiento farmacológico, en tanto que la disminución ponderal se asoció con la mejoría de la morbilidad, de la función pulmonar y de la cantidad de exacerbaciones en el paciente asmático.

En el tejido adiposo de los pacientes obesos tiene lugar la síntesis de moléculas que intervienen en los procesos de inflamación y se denominan adipocitoquinas. En consecuencia, dicho tejido podría intervenir en la regulación de las reacciones inmunitarias. La adiponectina es la adipocitoquina más abundante e interviene en la regulación de la sensibilidad a la insulina, además de tener un efecto antiinflamatorio mediado por sus receptores AdipoR1 y AdipoR2. Si bien la adiponectina es secretada por los adipocitos, sus niveles séricos se encuentran disminuidos en individuos obesos. De acuerdo con la información disponible, la adiponectina desempeña un papel protector ante la aparición de trastornos metabólicos y cardiovasculares vinculados con la obesidad, incluida la resistencia a la insulina, la aterosclerosis y el remodelado cardíaco.

En estudios recientes se informó una asociación entre la adiponectina y las enfermedades inflamatorias alérgicas. Concretamente, se halló que la disminución de las concentraciones séricas de adiponectina predice el aumento del riesgo de asma. Asimismo, en individuos con rinitis alérgica, los niveles séricos de adiponectina se correlacionan en forma inversa con la sintomatología y el nivel de proteína catiónica eosinofílica. En modelos de asma realizados con roedores, la administración de adiponectina disminuyó la inflamación y la hiperreactividad de la vía aérea. En cambio, los roedores con niveles bajos de adiponectina presentaron una respuesta asmática significativamente superior. Lo antedicho permite indicar que la adiponectina cumple un papel favorable en los pacientes con alergia. No obstante, se desconocen los mecanismos subyacentes a dicho hallazgo.

Las enfermedades alérgicas se caracterizan por la presencia de eosinofilia tisular. La acumulación de eosinófilos en los sitios de inflamación resulta en la liberación de citoquinas, proteínas citotóxicas, especies reactivas de oxígeno y mediadores lipídicos. Esto genera daño tisular, aumento de la permeabilidad vascular, secreción mucosa y remodelado tisular. Además, los eosinófilos intervienen en la fisiopatogenia del asma, tanto como células efectoras como mediante la regulación activa de las respuestas inmunes tipo Th2. Finalmente, la acumulación de los eosinófilos es desencadenada por la quimioquina CC eotaxina (CCL11), proceso vinculado con su elevada afinidad por los receptores CCR3.

El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar el efecto de la adiponectina sobre las funciones de los eosinófilos en los seres humanos.

Métodos

Se tomaron muestras de sangre pertenecientes a individuos con peso corporal normal y eosinofilia normal a leve con el fin de aislar los eosinófilos y los monocitos. Luego se extrajo el ADN total, se sintetizaron copias (ADNc) y se llevó a cabo la amplificación mediante reacción en cadena de la polimerasa. Los productos amplificados obtenidos mediante la utilización de cebadores específicos fueron AdipoR1, AdipoR2 y actina beta. Dichos productos se separaron mediante electroforesis en gel de poliacrilamida. La citometría de flujo permitió analizar los receptores para adiponectina y el receptor CCR3 y la expresión proteica de dichos receptores.

La supervivencia celular se valoró según la cantidad de eosinófilos que sufrieron apoptosis de acuerdo con su capacidad para unirse a la anexina 5 y al yoduro de propidio. La adherencia de los eosinófilos se midió mediante el empleo de la molécula ICAM-1 recombinante. También se analizó el efecto de la adiponectina sobre la quimiotaxis inducida por la eotaxina y el nivel de calcio intracelular.

Resultados

Los eosinófilos expresaron los receptores de adiponectina AdipoR1 y AdipoR2. Asimismo, se observó la expresión de dichos receptores en los monocitos, lo cual coincide con lo hallado en estudios previos. La adiponectina no modificó la supervivencia de los eosinófilos, de acuerdo con lo observado al analizar el nivel de apoptosis.

La migración de los eosinófilos desde el flujo circulatorio hacia el sitio de inflamación tisular tiene lugar gracias a la participación de moléculas de adherencia como la ICAM-1. Los resultados obtenidos indicaron que mientras que la eotaxina aumentó la adherencia de los eosinófilos a la ICAM-1, la adiponectina inhibió dicha adherencia en forma significativa y dependiente de la dosis. En ausencia de eotaxina, la adiponectina no modificó el nivel de unión a la ICAM-1.

La incubación previa con adiponectina inhibió la respuesta quimiotáctica eosinofílica, posiblemente mediante la inhibición de la adherencia celular. Dicho efecto se asoció con la modificación de la velocidad y la direccionalidad de las células. Dado que la función de la eotaxina está mediada por los receptores CCR3, los autores evaluaron si la adiponectina disminuye dicha expresión en los eosinófilos. No se observaron efectos significativos al respecto luego de una hora de incubación. Con el fin de evaluar si la adiponectina afecta la cascada de señalización activada por el receptor CCR3, se evaluó el flujo de calcio inducido por la eotaxina. Los resultados indicaron una inhibición de la respuesta en presencia de una concentración baja de eotaxina. Los autores concluyeron que la adiponectina disminuye la reactividad a la eotaxina sin modificar la expresión de receptores CCR3 en forma significativa.

Discusión

Los resultados del presente estudio permitieron indicar que los eosinófilos circulantes expresan receptores para adiponectina y que la exposición a esta última disminuye las funciones de los eosinófilos inducidas por la eotaxina. Es decir, la adiponectina tiene un efecto antiinflamatorio a nivel de los eosinófilos. La adiponectina no afectó su supervivencia, pero redujo significativamente sus funciones. Es posible que la adiponectina disminuya el efecto de la eotaxina vinculado con la acumulación de los eosinófilos circulantes en los sitios de inflamación. Los autores sugieren que los adipocitos pueden modular la función de los eosinófilos y viceversa, lo cual resulta importante a la hora de analizar la etiología de las enfermedades eosinofílicas y la obesidad.

En el presente estudio se demostró la existencia de dos receptores de adiponectina denominados AdipoR1 y AdipoR2. Este último receptor parece desempeñar un papel importante sobre la función de los eosinófilos. La adiponectina inhibió la adherencia y la quimiotaxis de los eosinófilos inducidas por la eotaxina. En coincidencia, se informó que la adiponectina inhibió la migración celular endotelial inducida por el factor de crecimiento del endotelio vascular, pero no induce la apoptosis. La adiponectina no afectó la expresión de las moléculas de adherencia en los eosinófilos, en tanto que influyó sobre los efectos de la eotaxina, lo cual se vinculó con la inhibición de la direccionalidad durante la locomoción celular. La adiponectina no tuvo un efecto citotóxico ni disminuyó la expresión de receptores CCR3. Los autores sugieren que su efecto inhibitorio se asocia con el aumento del umbral para la movilización de calcio a partir de sus depósitos intracelulares.

La asociación entre la obesidad o el síndrome metabólico y la eosinofilia fue informada en diferentes estudios clínicos, aunque la información al respecto es heterogénea. Es necesario contar con estudios que permitan conocer los mecanismos responsables de la regulación del tráfico de los eosinófilos desde la médula ósea hacia los focos de inflamación en presencia de asma y obesidad. De todos modos, la adiponectina parece desempeñar un papel potencial, importante en presencia de enfermedades alérgicas inflamatorias. Es posible que el aumento de los niveles circulantes de adiponectina constituya una modalidad terapéutica en casos de asma, en especial en pacientes que también presentan obesidad.

Conclusión

La adiponectina tiene un efecto antiinflamatorio a nivel de la adherencia y la quimiotaxis de los eosinófilos inducidas por la eotaxina. Dicho efecto no parece asociarse con la disminución de la viabilidad celular. En consecuencia, existe una interacción directa entre las funciones de los eosinófilos y las adipocitoquinas que puede tener consecuencias terapéuticas en individuos con asma y obesidad.

Ref : ENDO, NEUMO.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología - Neumonología