Actividad de las Sustancias Inotrópicas Disponibles y de los Nuevos Inotrópicos en el Tratamiento de la Insuficiencia Cardíaca

• AUTOR : Metra M, Bettari L, Dei Cas L y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Use of Inotropic Agents in Patients with Advanced Heart Failure: Lessons from Recent Trials and Hopes for New Agents
• CITA : Drugs 71(5):515-525, Mar 2011
• MICRO : Las sustancias inotrópicas se utilizan para corregir alteraciones hemodinámicas en pacientes con insuficiencia cardíaca. Excepto la digoxina, los agentes inotrópicos disponibles no han demostrado resultados positivos. Sin embargo, una gran cantidad de nuevos fármacos con propiedades inotrópicas y distintos mecanismos de acción están siendo investigados actualmente.
  Introducción

La insuficiencia cardíaca (IC) es causa importante de morbilidad y mortalidad. A pesar de que el uso de distintos dispositivos y estrategias terapéuticas ha mejorado la evolución de muchos pacientes, un número considerable de ellos aún presenta síntomas graves y una tasa elevada de hospitalización. La sobrecarga de líquidos y la congestión pulmonar con elevada presión de fin de diástole del ventrículo izquierdo (VI) y alta presión de enclavamiento pulmonar son las principales causas de internación. Asimismo, la disminución del gasto cardíaco y la hipoperfusión periférica pueden ser importantes en algunos casos. Estos pacientes presentan baja presión arterial (PA), signos de insuficiencia multiorgánica y disfunción sistólica y diastólica del VI.

La administración de sustancias inotrópicas es potencialmente el único tratamiento clínico capaz de corregir estas alteraciones hemodinámicas. Lamentablemente, la mayoría de los fármacos disponibles, si no todos, ha sido asociada con baja tolerancia y efectos adversos graves. Por lo tanto, aún se requieren nuevos fármacos inotrópicos que presenten una mejor relación entre riesgo y beneficio.

En la presente revisión se describieron las principales características y limitaciones de los agentes inotrópicos disponibles actualmente, así como de aquellos que se encuentran en etapa de investigación.

Indicaciones y efectos adversos de las sustancias inotrópicas

Los fármacos inotrópicos están indicados para el tratamiento de los pacientes con hipoperfusión periférica y sobrecarga de líquidos secundaria a disfunción cardíaca. La hipotensión es el principal signo de hipoperfusión y de bajo gasto cardíaco. El hallazgo ecocardiográfico de ventrículos dilatados e hipoquinéticos también es indicación de terapia con inotrópicos pero, dado que no siempre es posible llevar a cabo un ecocardiograma, la evaluación clínica de signos de hipoperfusión es suficiente para instaurar la terapia de urgencia. Cuando están indicados, los inotrópicos deben administrarse tan pronto como sea posible, y su administración debe interrumpirse apenas se restaura la perfusión o se alivia la congestión de los órganos afectados. Las sustancias inotrópicas también están indicadas como paso previo al trasplante cardíaco o al implante de un dispositivo mecánico de asistencia, o como paliativo para los síntomas de IC en etapa terminal.

Las normativas actuales recomiendan el uso de inotrópicos en pacientes con baja PA sistólica o bajo índice cardíaco en presencia de signos de hipoperfusión o congestión periférica. Esta indicación ha sido extendida a pacientes con signos de sobrecarga de líquidos y falta de respuesta a diuréticos por vía intravenosa o disminución de la función renal. En cuanto a la seguridad, se sugiere que la administración de inotrópicos se acompañe de una evaluación continua de la PA y del ritmo cardíaco, a fin de interrumpir el tratamiento o de reducir la dosis en caso de hipotensión sintomática o taquiarritmias.

No obstante, en la práctica clínica existe gran variación en la proporción de pacientes tratados con inotrópicos. La administración de estos fármacos no siempre se ajusta a las recomendaciones de las pautas actuales. En este sentido, muchos pacientes con PA normal o alta reciben inotrópicos a pesar de que se recomienda una PA sistólica baja como indicación para su administración. Por lo tanto, una proporción significativa de pacientes internados por IC aguda reciben inotrópicos, a pesar de que algunos de ellos parecen no necesitarlos.

Con respecto a los efectos adversos de las sustancias inotrópicas, los más importantes son las taquiarritmias, la isquemia miocárdica y la lesión miocárdica. Estas dos últimas son consecuencia de la acción vasodilatadora concomitante que ejercen estos fármacos, lo que puede causar hipotensión, hipoperfusión coronaria, isquemia y necrosis del miocardio. Otros mecanismos tienen que ver con el aumento del consumo de oxígeno miocárdico causado por la taquicardia y la mayor contractilidad. Todos estos mecanismos tienen relación con el mecanismo de acción, que se basa en el incremento del adenosín monofosfato cíclico (AMPc) y el calcio intracelular. Por lo tanto, los agentes inotrópicos con distinto mecanismo de acción podrían ser mejor tolerados.

La digoxina, único fármaco inotrópico actualmente disponible por vía oral

La digoxina es un glucósido cardiotónico que actúa mediante la inhibición de la bomba Na+/K+ APTasa del sarcolema, lo que aumenta el nivel de calcio intracelular. Sus efectos beneficiosos sobre la función del VI, los síntomas y la tolerancia al ejercicio han sido demostrados en ensayos controlados. El principal estudio que investigó estos resultados encontró una tendencia hacia una menor tasa de mortalidad por IC y una reducción en la tasa de internación por IC y por causa cardiovascular, en comparación con placebo. Un análisis posterior demostró la importancia de los niveles séricos de digoxina con respecto a los efectos que el agente tiene sobre la sintomatología.

De todos modos, la información derivada de dicho estudio no es concluyente. En éste se utilizaron altas dosis de digoxina, mientras que un análisis retrospectivo señaló efectos beneficiosos con dosis menores. Asimismo, no se incluyeron pacientes con internaciones recientes y, además, el estudio fue realizado antes de la introducción de los beta bloqueantes, el cardiodesfibrilador implantable y la terapia de resincronización cardíaca en el tratamiento de la IC. Es probable que estos tratamientos adicionales puedan aumentar los beneficios del tratamiento con digoxina, ya que reducirían la incidencia de arritmias y de muerte súbita cardíaca, principal causa de preocupación en dicho ensayo. En consecuencia, aún son necesarios más estudios controlados y aleatorizados para evaluar los efectos de la digoxina sobre los resultados.

Sustancias que actúan mediante el incremento del AMPc

La dobutamina es un agonista de los receptores adrenérgicos beta1 que actúa aumentando la contractilidad y la frecuencia cardíacas. Ejerce efectos beneficiosos en el corto plazo sobre distintas variables hemodinámicas (gasto cardíaco y presión de enclavamiento capilar pulmonar) pero, en general, no ha brindado buenos resultados. De hecho, su uso ha sido asociado con aumento en la tasa de mortalidad.

La dopamina actúa sobre los receptores dopaminérgicos y adrenérgicos beta y alfa y se utiliza para estimular la diuresis y el flujo circulatorio renal en pacientes con IC aguda o en aquellos con riesgo de insuficiencia renal aguda. Sin embargo, se debe tener en cuenta que estas indicaciones han sido avaladas sólo en estudios de grupos pequeños y no en ensayos controlados.

Por su parte, los inhibidores de la fosfodiesterasa 3 (milrinona, enoximona) inhiben la hidrólisis del AMPc e incrementan su concentración en miocardiocitos y células del músculo liso vascular, lo que mejora la contractilidad miocárdica, la función diastólica y la vasodilatación periférica. No obstante, al igual que con la dobutamina, el uso de esta clase de agentes ha sido asociado con el incremento en la mortalidad.

Otros mecanismos de acción: el caso del levosimendán

El levosimendán actúa mediante la sensibilización de las proteínas contráctiles al calcio y la apertura de canales de potasio dependientes del ATP, lo que genera vasodilatación periférica. Además, la sustancia presenta algún grado de actividad inhibitoria sobre la fosfodiesterasa 3, que aumenta el AMPc intracelular y la concentración de calcio.

En comparación con placebo, el levosimendán ha demostrado mejorar los signos y los síntomas de la IC y acortar los días de estadía en el hospital, aunque también ha sido asociado con mayor tasa de efectos adversos (hipotensión, taquicardia ventricular y fibrilación auricular). En comparación con la dobutamina, el levosimendán se asoció con una tasa de mortalidad similar, pero con menor tasa de agravamiento de la IC y mayor tasa de fibrilación auricular. La vasodilatación periférica y la hipotensión arterial parecen ser las principales causas de la falta de efecto beneficioso sobre la supervivencia del levosimendán en comparación con la dobutamina.

Nuevos fármacos con efecto inotrópico

La istaroxima es un nuevo fármaco con efecto inotrópico y lusitrópico que actúa estimulando la isoforma 2 de la ATPasa cálcica del retículo sarcoplásmico (RS), lo que aumenta la recaptación de calcio por parte del RS durante la diástole, con la consiguiente liberación de mayor cantidad de calcio durante la sístole y la mejoría en la función diastólica y sistólica del VI. La sustancia también inhibe la Na+/K+ APTasa del sarcolema, lo que incrementa el calcio intracelular. Al igual que otros inotrópicos, la istaroxima se asoció con la disminución en la presión de llenado del VI y con mayor gasto cardíaco. No obstante, a diferencia de éstos, disminuye la frecuencia cardíaca e incrementa la PA sistólica. Estos efectos son potencialmente útiles en pacientes con bajo gasto cardíaco e hipotensión arterial. De todos modos, aún se requieren más estudios para validar estos hallazgos.

Los activadores de la miosina cardíaca son fármacos que aceleran la transición del complejo actina-miosina de una configuración de unión débil a una de unión fuerte, lo que aumenta el número de cabezas de miosina que interactúa con filamentos de actina y, al mismo tiempo, reduce la tasa de hidrólisis del ATP. Por lo tanto, aumenta la duración de la sístole y, por consiguiente, se incrementa el volumen sistólico, pero en ausencia de cambios a nivel de la concentración de calcio intracelular, por lo que la mejoría de la función sistólica miocárdica sucede sin generar arritmias ni aumentar el consumo de oxígeno. Esta clase de fármacos parece promisoria en el tratamiento de los pacientes con IC.

Los ensayos clínicos de omecamtiv mecarbil, un activador de la miosina cardíaca, se encuentran actualmente en proceso.

Asimismo, las urocortinas son péptidos que pertenecen a la familia del factor liberador de corticotrofina (CRF [corticotrophin releasing factor]). Las urocortinas Ucn2 y Ucn3 tienen acción selectiva sobre los receptores CRF2, localizados tanto en el cerebro como en los tejidos periféricos, incluidos el miocardio y los vasos circulatorios. La administración de Ucn2 y Ucn3 en modelos experimentales de IC ha sido asociada con el incremento en el gasto cardíaco y la disminución de la resistencia periférica, la presión de la aurícula izquierda y la presión arterial promedio, además de una reducción en la actividad de la vasopresina, la renina y la aldosterona y el aumento en la diuresis y en los niveles de cortisol, entre otros efectos. Actualmente, la Ucn3 está siendo investigada en ensayos clínicos de pacientes con IC.

Otra clase de sustancias con efecto inotrópico son los moduladores metabólicos. Su mecanismo de acción consiste en un cambio en la utilización de la energía de ácidos grasos libres (AGL) a glucosa. Los AGL son el sustrato metabólico preferido por el corazón para generar energía. Esto se debe, principalmente, a que la oxidación de los AGL produce una mayor cantidad de ATP que la vía glucolítica, aunque requiere una mayor cantidad de oxígeno. La perhexilina es un inhibidor de la carnitina palmitoil transferasa 1, enzima de vital importancia para la captación de AGL por parte de la mitocondria. Su inhibición produce un cambio de sustrato miocárdico de AGL a carbohidratos. Este fármaco ha demostrado el alivio de los síntomas anginosos y la mejora de la tolerancia al ejercicio, pero presenta un estrecho índice terapéutico con un elevado riesgo de hepatotoxicidad y de neuropatía periférica.

Sin embargo, un estudio ha sugerido que la perhexilina generaría un beneficio significativo en pacientes con IC crónica.

Otros inhibidores de la carnitina palmitoil transferasa 1 que podrían tener efectos beneficiosos sobre pacientes con IC son la trimetazidina y la ranolazina, aunque todavía se requieren más estudios para comprobar sus resultados.

Por último, la isoforma 2a de la ATPasa cálcica del RS (SERCA2a) podría ser un objetivo importante en el tratamiento de la IC. Además de la istaroxima, otra sustancia de este tipo que se encuentra en investigación es un vector asociado con adenovirus que lleva el gen de la SERCA2a. La información disponible sobre este tema ha dado lugar a la iniciación de un estudio de fase II. Además, en modelos preclínicos, una nueva clase de pequeñas moléculas que actúan como compuestos alostéricos ha demostrado modular la actividad de la SERCA2a y aumentar la contractilidad miocárdica sin incrementar la utilización de energía.

Conclusiones

Algunos pacientes con IC descompensada y signos de hipoperfusión periférica y sobrecarga de líquidos pueden necesitar tratamiento con fármacos inotrópicos. En general, los inotrópicos actualmente disponibles no han obtenido buenos resultados, y aún no existen terapias clínicas alternativas que mejoren en forma eficaz y segura las alteraciones hemodinámicas y la perfusión de los tejidos en pacientes con bajo gasto cardíaco.

La experiencia con nuevos fármacos que presentan distintos mecanismos de acción parece ser alentadora, y muchos de éstos han sido asociados con menor probabilidad de efectos adversos. De todos modos, aún se requieren más estudios para validar los resultados de estas nuevas alternativas terapéuticas.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología