Actualización acerca de la Terapia Personalizada y Basada en la Respuesta en Pacientes con Hepatitis B Crónica

• TITULO : Actualización acerca de la Terapia Personalizada y Basada en la Respuesta en Pacientes con Hepatitis B Crónica
• AUTOR : Lampertico P, Liaw Y
• TITULO ORIGINAL : New Perspectives in the Therapy of Chronic Hepatitis B
• CITA : Gut 61(1):18-24, May 2012 

Introducción

Desde la aprobación de la terapia con análogos de nucleótidos o nucleósidos (AN), el tratamiento antiviral de la infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) se ha modificado, con la sustitución del interferón (IFN) convencional por IFN pegilado (PEG-IFN) y con la incorporación del entecavir y el tenofovir disoproxil fumarato como estrategias de primera elección. Sin embargo, los resultados aún no son satisfactorios. En este contexto, la cuantificación de los niveles del antígeno de superficie (HBsAg) se convertido en un recurso para estimar la historia natural y la respuesta al tratamiento de los pacientes con hepatitis B crónica. Asimismo, el descubrimiento de los polimorfismos del gen IL28B ha agregado información para comprender la respuesta a la terapia basada en IFN.

En esta revisión, se propone un enfoque de la relación entre los polimorfismos del IL28B y la respuesta a la administración de IFN, por un lado, y del uso de entecavir y tenofovir en sujetos sin tratamiento previo, por el otro.

 

Papel del IL28B

Si bien la terapia con PEG-IFN se asocia con adecuados resultados en términos de los niveles de alanina aminotransferasa y de la carga viral, en comparación con los AN, estos beneficios sólo se describen en alrededor del 30% de los enfermos. Además, se advierte que los costos resultan elevados, mientras que la tolerabilidad de la terapia con los IFN no es óptima. Por otra parte, los intentos por identificar factores predictivos de la respuesta virológica antes del tratamiento han sido limitados. Sin embargo, en investigaciones relacionadas con el virus de la hepatitis C, se ha informado que los polimorfismos del gen de la IL28B podrían predecir la respuesta virológica sostenida a las terapias basadas en PEG-IFN en aquellos sujetos con escasa respuesta al tratamiento. A pesar de las diferencias en las afecciones causadas por el VHB y el virus de la hepatitis C, se han iniciado investigaciones para estimar el papel de los polimorfismos del gen de la IL28B como factor predictivo de la respuesta a la terapia de la hepatitis B con esquemas basados en IFN.

En un primer estudio en el cual participaron 115 individuos con antígeno E positivo (HBeAg), se indicó tratamiento con PEG-IFN durante seis meses. La proporción de enfermos con los genotipos TT, GT y GG para el polimorfismo rs8099917 del gen de la IL28B se estimó en 89%, 10% y 1%, en ese orden. En ese modelo no se reconocieron diferencias en las tasas de seroconversión entre los pacientes con genotipo TT, en comparación con los restantes genotipos.

En otro ensayo de diseño retrospectivo y multicéntrico, se analizaron los datos de 205 pacientes HBeAg positivos, en quienes se administró tratamiento con PEG-IFN. Se pesquisaron los polimorfismos rs12980275 y rs12979860 para el gen de la IL28B. Se demostró que el genotipo para este gen se correlacionaba de forma significativa con la seroconversión para el HBeAg al final del tratamiento. Los sujetos con el genotipo CC presentaron una tasa de seroconversión del 50%, en comparación con un 29% y un 10% para los genotipos CT y TT, en ese orden (p = 0.001). Del mismo modo, el genotipo del gen de la IL28B se asoció de forma significativa e independiente tanto con la probabilidad de seroconversión durante el seguimiento a largo plazo como con la eliminación del HBsAg.

En un tercer ensayo en el cual participaron 512 pacientes HBeAg positivos, se verificó que los sujetos con un genotipo TT para el gen de la IL28B se caracterizaban por una menor probabilidad de respuesta virológica y serológica ante la terapia con PEG-IFN alfa-2A, en comparación con los restantes genotipos.

Se destaca que se dispone de un único estudio en el cual participaron sujetos HBeAg negativos (n = 101), en quienes se indicó tratamiento ya sea con IFN convencional o bien con PEG-IFN durante 24 meses, con posterior seguimiento a largo plazo. El genotipo del gen de la IL28Bfue uno de los factores predictivos independientes de la respuesta virológica y serológica, ya que el genotipo CC se vinculó con mejores resultados.

De todos modos, se admite que la utilidad de los polimorfismos del gen de la IL28B para predecir la respuesta a un esquema terapéutico basado en IFN o PEG-IFN es motivo de debate. Los resultados logrados requieren una interpretación cautelosa; la cantidad de participantes de los ensayos fue relativamente reducida y se reconocen diversos sesgos, en el marco del diseño retrospectivo. Asimismo, la duración del tratamiento era diferente en los distintos protocolos y muchos sujetos recibieron PEG-IFN en asociación con AN. Además, se admite que la seroconversión para HBeAg en pacientes con hepatitis B se define como un criterio de valoración de menor relevancia que la erradicación del ARN viral en los estudios de tratamiento de la hepatitis C. Por consiguiente, se advierte que los datos disponibles acerca del papel de los polimorfismos del gen de la IL28B en términos de la respuesta al tratamiento con IFN en pacientes con hepatitis B son aún escasos y conflictivos. Se requieren estudios genómicos a gran escala en cohortes homogéneas para mejorar la rentabilidad de la terapia con PEG-IFN.

 

Terapia guiada con PEG-IFN

Se postula que la cuantificación de los niveles séricos de HBsAg mediante ensayos automáticos estandarizados permitiría no sólo interpretar la historia natural de la hepatitis B, sino también constituiría un método para estimar la respuesta al tratamiento antiviral, en especial ante la terapia con PEG-IFN. El nivel de HBsAg es el resultado de un equilibrio entre la biología viral y la respuesta inmunitaria del hospedero, en términos de la expresión indirecta del ADN circular activo. Los niveles de este biomarcador durante el tratamiento podrían permitir la identificación temprana de los sujetos en quienes la prolongación de la terapia durante 48 semanas podría resultar beneficiosa.

Se hace énfasis en que la importancia de la optimización del tratamiento con PEG-IFN en los pacientes HBeAg negativos con hepatitis B crónica; en esta población, la tasa de recaídas posteriores al tratamiento puede alcanzar el 50%. En relación con los enfermos HBeAg positivos, se ha sugerido la interrupción de la administración de este fármaco hacia la semana 12 del tratamiento cuando no se demuestra reducción de los niveles de HBsAg, o en presencia de títulos superiores a 20 000 UI/ml para este biomarcador. En individuos HBeAg negativos infectados por el genotipo D, se ha propuesto la interrupción de la terapia hacia la semana 12 cuando no se demuestra reducción de los títulos de HBsAg en asociación con un descenso de los niveles de ADN viral de al menos 2 unidades logarítmicas. Se estima que el tratamiento con PEG-IFN podría detenerse en el 20% de los enfermos sin respuesta inicial a la terapia, en quienes se propondría el uso de estrategias alternativas, como el tratamiento supresivo con AN.

 

Entecavir y tenofovir en pacientes sin terapia previa

Estos AN se recomiendan como monoterapia de primera elección en individuos con hepatitis B crónica que no han recibido estos fármacos con anterioridad. En los estudios clínicos, tanto el entecavir como el tenofovir se han correlacionado con elevada eficacia y seguridad, incluso en pacientes con hepatopatía descompensada. No obstante, las condiciones ideales de los protocolos no pueden extrapolarse al contexto clínico. Los pacientes evaluados en la práctica cotidiana se caracterizan por un perfil de mayor complejidad en relación con la edad, la prevalencia de cirrosis u otras comorbilidades y la exposición a otros fármacos o a cofactores como el tabaquismo o el consumo de alcohol.

Se dispone de distintos estudios en los cuales se investigó la eficacia y seguridad del entecavir y el tenofovir en la práctica clínica cotidiana. Se demostraron elevadas tasas de supresión viral, en asociación con reducidos índices de inducción de resistencia. En esos protocolos, se verificó además un aumento de los porcentajes de seroconversión para HBeAg y disminución de los niveles de HBsAg, en especial en sujetos HBeAg positivos. No obstante, se reconoce que el tiempo transcurrido hasta la supresión viral en sujetos con viremia muy elevada no ha sido óptimo, por lo cual se ha sugerido que el tratamiento con combinaciones de entecavir y tenofovir podría resultar una alternativa en estos pacientes. Asimismo, se hace énfasis en la relevancia del cumplimiento terapéutico y la repercusión del elevado costo de estas estrategias terapéuticas.

 

Conclusiones

Se advierte que la terapia antiviral de la hepatitis B crónica ha ingresado en una etapa de abordaje personalizado y basado en la respuesta obtenida. A pesar de los avances relacionados con la identificación de factores predictivos de esa respuesta a la terapia, se reconoce la necesidad de más estudios para optimizar el tratamiento de estos sujetos.

Especialidad: Bibliografía - Infectología