Actualización de la Información acerca del Telaprevir

• TITULO : Actualización de la Información acerca del Telaprevir
• AUTOR : Matthews S, Lancaster J
• TITULO ORIGINAL : Telaprevir: A Hepatitis C NS3/4A Protease Inhibitor
• CITA : Clinical Therapeutics 34(9):1857-1882, Sep 2012

Introducción

El telaprevir (TLP) es el segundo antiviral de acción directa (AAD), que actúa como un inhibidor de la proteasa NS3/4A del virus de la hepatitis C (HCV) aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) como parte de una terapia combinada con el interferón pegilado y la ribavirina (RBV). Está destinado al manejo de la hepatitis crónica producida por el genotipo 1(1a y 1b).

 

Métodos

Esta revisión tiene por objetivo analizar la bibliografía publicada, incluyendo los aspectos químicos, mecanismo de acción, resistencia, farmacodinamia, farmacocinética, interacciones con otros fármacos, eficacia terapéutica, coinfección con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH/HCV), efectos adversos, farmacoeconomía y dosificación y administración. Se incluyó la bibliografía en lengua inglesa y búsquedas en las bases de MEDLINE y BIOSIS desde 1975 hasta 2012, representadas por 471 estudios.

 

Resultados

Antes del advenimiento de estos AAD, el tratamiento se basaba en el uso combinado de interferón pegilado alfa y RBV durante 48 semanas. Podía ser usado en pacientes adultos con HCV crónica, con compromiso hepático estable, incluyendo cirrosis. Se estima en 160 millones los pacientes infectados en el mundo. Cuando no se produce la curación espontánea, la enfermedad puede evolucionar hacia la hepatitis crónica y, durante 20 a 30 años, existe el riesgo de cirrosis (15% a 40%) y carcinoma hepatocelular (CHC). Los pacientes cuya infección es de aparición temprana o que evolucionaron a la cirrosis tienen un riesgo anual de CHC de 0.5% y 8%, respectivamente.

Antes de la aparición de los AAD, el régimen estándar para la cura clínica definida como HCV ARN indetectable en plasma a las 24 semanas de tratamiento fue variable, dependiendo del genotipo. Ésta fue muy baja frente al genotipo 1, el de mayor distribución mundial, de ahí que éste haya sido el primer blanco para las nuevas terapias.

Se señala que el HCV es un virus ARN de una sola cadena de polaridad positiva con un genoma de 9.5 kb, y un tamaño que oscila entre 55 y 65 nm. Tiene una cápside proteica y una envuelta. Taxonómicamente se encuentra encuadrado en los Flavivirus y presenta una serie de genotipos, subtipos y cuasiespecies. Tiene proteínas estructurales (core, E1, E2, P7) y no estructurales (NS2, NS3, NS4A, NS4B y NS5B). Las proteínas estructurales son las responsables de la formación del virión completo para egresar de la célula que fue infectada. Las no estructurales son importantes para la replicación del ARN y del virus. La proteína NS3 tiene actividad proteasa y helicasa, y la NS4A es un cofactor necesario para el funcionamiento de la NS3. El TLP es un inhibidor de las serínproteasas NS3/NS4 y se une a éstas en dos pasos. Al inhibirlas, impide la formación de las proteínas necesarias para la replicación del HCV. Tiene carácter selectivo y no inhibe otras serínproteasas. Hay otros fármacos que se están desarrollando en la actualidad y que tienen como blancos a NS3/4A, NS5B NS4B y NS5A.

La resistencia a TLP se debe a la rápida selección de cuasiespecies cuando se utiliza como único agente. Las mutaciones observadas se deben a cambios en los aminoácidos. Las mutaciones simples no confieren una elevada resistencia y aparecen en baja proporción en los pacientes tratados (no supera al 2%). Además, fueron pocos los pacientes con HCV con doble mutación con alto nivel de resistencia, que implica un incremento > 60 veces en la actividad antiviral (IC₅₀).

 

Farmacocinética

Muchos de los datos provienen del comité de drogas antivirales del FDA. El sexo y la edad (19 a 70 años) no afectan la farmacocinética. Se absorbe por la vía oral con un tiempo máximo (t_máx) para lograr la concentración plasmática máxima (C_máx) entre 2.5 y 5 horas después de la administración. La absorción mejora cuando se toma después de comer algún alimento que incluya cerca de 20 gramos de grasas. La C_máx es mayor cuando se usa juntamente con interferón pegilado y RBV que cuando se utiliza como monoterapia. El volumen de distribución es mayor que el total de agua corporal (cerca de 252 l) y la unión a proteínas varía entre el 59% y el 76%. La magnitud de esa unión es dependiente de la concentración.

En el plasma, el TLP, que es un S-diastereómero, se epimeriza a un R-diastereómero 30 veces menos activo que el TLP in vitro e in vivo. Actúa como sustrato e inhibidor de la isoenzima CYP3A4 del sistema enzimático citocromo P450, que lo transforma en un candidato para interacciones con otros fármacos cuando éstos son metabolizados por dicha enzima. Se elimina en materia fecal (82%), aire expirado (9%) y orina (1%) después de la administración de 750 mg de TLP.

Las propiedades farmacocinéticas se compararon en sujetos con funcionamiento hepático normal y en cirróticos. En los pacientes con disfunción media la C_máx y el área bajo la curva (ABC) fueron 10% y 15% más bajas comparadas con la de los sujetos normales, aunque el número estudiado no fue relevante. En los pacientes con considerable disfunción, esas cifras se elevaron a 49% y 46%, respectivamente. Por eso no se recomienda su uso en pacientes con HCV crónica e insuficiencia hepática moderada a grave.

 

Interacciones

El uso está contraindicado en pacientes que reciben concomitantemente fármacos ergotamínicos, cisapride, alfazosina, atorvastatina, lovastatina , simvastatina, pimosida, agentes antihipertensivos pulmonares (sildenafil o tadalafil), midazolam oral y triazolam. Las dosis de los agentes que son transportados por la glucoproteína P (como la digoxina) deberían ser reducidas. La coadministración de rifampicina e hipéricos está contraindicada, ya que reducen las concentraciones de TLP. Los estrógenos de los anticonceptivos orales pueden ser ineficaces, pues el TLP reduce el etinilestradiol de éstos.

 

Eficacia y tolerabilidad

Los estudios en fase II incluyeron los denominados estudios PROVE (1, 2 y 3). Se eligieron pacientes con HCV crónica debida a genotipo 1a y 1b, y se excluyeron los pacientes con infección de VIH concomitante. El TLP se usó combinado con RBV. Todos los pacientes recibieron 1 250 mg en una dosis única seguida por 750 mg (2 comprimidos cada 8 horas), peginterferón alfa-2a (peg-IFN), 180 µg SC uno por semana, y la RBV fue ajustada según el peso del paciente (< 75 kg, 1 000 mg/día, ≥ 75 kg, 1 200 mg/día) por un total de 28 días. En todos los pacientes, se constató un descenso del HCV ARN y se hizo indetectable (< 10 IU/ml) a los 28 días de tratamiento. Los efectos adversos frecuentes fueron fatiga, síndrome símil influenza, cefaleas, náuseas, prurito y anemia.

En otro estudio en 30 centros europeos se evaluó la eficacia y la tolerabilidad de TLP cuando se administró cada 8 o 12 horas con peg-IFN y RBV. Se excluyeron los pacientes con cirrosis, carcinoma hepatocelular, infección con VIH, hepatitis B o historia de abuso de drogas, incluyendo el alcohol. Todos recibieron TLP con RBV durante 12 semanas. Aquellos que tuvieron HCV ARN indetectable a la semana 4 recibieron RBV adicional durante 12 semanas (total 24 semanas). Los que no cumplieron ese criterio la recibieron durante 24 semanas (total 48 semanas). En este estudio un 8.1% de los pacientes debieron abandonar el tratamiento debido a los efectos adversos, que fueron similares a los ya mencionados. El estudio PROVE 1, un ensayo clínico en fase IIb controlado con placebo, a doble ciego y de cuatro grupos de TLP para la terapia de pacientes que no habían recibo tratamientos previos, incluyó a un total de 250 pacientes .Además de peg-IFN + RBV, recibieron al menos una dosis de TLP o placebo. En los datos notificados, se reunió a todos los pacientes de los tres grupos que contenían TLP (n = 175) y los resultados se compararon con los resultados en el grupo control de peg-IFN + RBV y placebo (n = 75). Aproximadamente, 100 pacientes completaron las 12 semanas. Los efectos adversos más comunes fueron similares entre los dos grupos y característicos para peg-IFN y RBV. Los notificados con mayor frecuencia en los grupos de TLP incluyeron síntomas gastrointestinales y exantema. La recaída se observó en el 33%, 2% y 6% de los pacientes que recibieron TLP/RVB durante 12, 24 y 48 semanas, respectivamente, y 23% en los que sólo recibieron RBV. En el PROVE 2, sobre 383 pacientes que ingresaron, las recaídas en el grupo de TLP/RBV de 12 y 24 semanas con RBV fueron de 30% y 24% y, en el de RBV sola, fue de 22%. En el PROVE 3, la recaída fue de 30%; del 13% en los grupos de TLP/RBV de 24 y 48 semanas; y de 53% y 53% en los grupos de RBV sola y sin RBV, respectivamente.

Los estudios en fase III incluyeron ADVANCE, ILLUMINATE y REALICE. El estudio ADVANCE incluyó a 1 088 participantes (grupos TLP8/RBV 24, TLP8/RBV 48, TLP12/RBV 24, TLP12/RBV y 48 RBV sola durante 48 semanas como grupo control). El peg-IFN fue administrado durante 12 semanas. Este estudio demostró que el ARN viral se tornó indetectable a las 4 y 12 semanas con el triple esquema y se observó que la RBV podría ser empleada durante 24 semanas a diferencia del estándar de 48 semanas. La proporción de pacientes que obtuvieron una buena respuesta virológica fue de 89% y de 44% en los grupos TLP12/RBV24 y RBV sola, respectivamente.

En el estudio ILLUMINATE participaron 540 personas con HCV de genotipo 1, sin experiencia en tratamientos, en las cuales se utilizó la triple terapia, pero tomando TLP durante 12 semanas y peg-IFN y RBV durante todo el tratamiento hasta completar un total de 24 o 48 semanas, en función de si alcanzaban o no una respuesta virológica rápida extendida. Aquéllos que la lograban eran distribuidos aleatoriamente para recibir 24 o 48 semanas de tratamiento, y los que no la conseguían recibían la terapia durante 48 semanas. La tasa de respuesta virológica rápida global, según un análisis por intención de tratar, fue del 72%; y el 65% logró respuesta virológica extendida. El 92% de los integrantes del grupo de 24 semanas y el 88% de los del grupo de 48 consiguieron una respuesta virológica sostenida. La pequeña diferencia permitió considerar no inferior el tratamiento de 24 respecto al de 48 semanas.

El 7% de los participantes interrumpieron el tratamiento por fracaso virológico y el 17% debido a efectos adversos, principalmente fatiga y anemia.

El estudio REALIZE, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, comparó la eficacia, seguridad y tolerabilidad de TLP en 662 pacientes que habían fracasado con tratamientos anteriores de peg-IFN y RBV. El objetivo principal fue evaluar la eficacia superior de TLP en aquellos pacientes con respuesta parcial o nula y en aquellos con recidiva.

Los resultados mostraron que la proporción de enfermos que habían fracasado con una terapia previa y que consiguieron una respuesta virológica sostenida con TLP fue significativamente mayor en comparación con los pacientes que se trataron sólo con peg-INF y RBV.

 

Pacientes coinfectados con VIH

El TLP presenta una interacción con fármacos utilizados en el tratamiento de pacientes con VIH y esquemas antirretrovirales. Dado el que TLP es sustrato e inhibidor del CYP3A, interactúa con todas aquellas sustancias ARV que son metabolizadas por la misma isoenzima. Estas interacciones también suceden con el peg-IFN y la RVB.

 

Farmacogenómica

Como el HCV presenta polimorfismo genético y diferentes patrones de de resistencia, podría ser conveniente realizar el estudio virológico correspondiente en aquellos pacientes con HCV del genotipo 1 para una mejor orientación terapéutica

 

Efectos adversos

Los efectos adversos más comunes que se describieron en los distintos estudios clínicos fueron anemia, exantema y prurito.

En dos estudios se demostró que el TLP combinado con RBV no fue rentable, dado el alto costo de TLP. Otro estudio concluyó que la combinación de TLP + RBV podría ser rentable si el tratamiento en pacientes con HCV del genotipo 1 alcanza el 50%.

 

Conclusiones

La combinación de TLP en un esquema de triple terapia es adecuada por su eficacia y buena tolerabilidad. Se abre un panorama diferente para aquellos pacientes que no responden a ésta. Por eso es necesario continuar investigando para tratar el virus con fármacos que tengan otro mecanismo de acción

Especialidad: Farmacología - Infectología