Actualización de los Estudios de Tratamiento de la Esclerosis Múltiple con Resultados Negativos

• AUTOR : Meuth S, Bittner S, Wiendl H
• TITULO ORIGINAL : Therapeutic Approaches to Multiple Sclerosis: An Update on Failed, Interrupted, or Inconclusive Trials of Neuroprotective and Alternative Treatment Strategies
• CITA : Biodrugs 24(5):317-330, 2010
• MICRO : Pese a los avances en el tratamiento de la esclerosis múltiple, una importante cantidad de estrategias terapéuticas no se ha asociado con beneficios clínicos. De todos modos, estas experiencias negativas han permitido incrementar los conocimientos acerca de la patogenia, por lo cual su repercusión sobre el diseño de futuros estudios no debe ser subestimada.

Introducción

Las opciones disponibles para el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM) se caracterizan por su escasa eficacia para evitar la progresión de la enfermedad, al tiempo que, en algunos casos, se vinculan con toxicidad relevante a largo plazo. A pesar de los avances en la investigación de la terapia de la EM, se advierte que en numerosos estudios se han obtenido resultados desalentadores en relación con los beneficios clínicos. Mientras que las investigaciones con conclusiones positivas se publican en revistas prestigiosas, muchos ensayos con resultados negativos se editan como resúmenes o bien no son publicados. Se advierte que esta modalidad impide el aprendizaje a partir de las conclusiones negativas, que podrían resultar útiles para un mejor conocimiento de la inmunopatogenia de la EM y la optimización del diseño de los nuevos ensayos clínicos.

En esta revisión se presenta una síntesis de los estudios de fase I o de fase II en los cuales no se demostró eficacia o se advirtieron efectos adversos no esperados, con especial énfasis en las terapias de inmunomodulación.

Modulación de la diferenciación de los linfocitos T

La activación de linfocitos T autorreactivos se considera un paso relevante en la patogenia de la EM. En este proceso, estas células atraviesan la barrera hematoencefálica y tanto los linfocitos T helper CD4+ como los linfocitos T citotóxicos CD8+ generan desmielinización y lesiones axonales primarias por inducción de un entorno proinflamatorio (linfocitos Th1). Por lo tanto, la modulación de la diferenciación de los linfocitos y las modificaciones en el equilibrio de la respuesta Th1 y Th2 podrían constituir un mecanismo de intervención terapéutica.

En este sentido, se evaluó la indicación de ustekinumab (un anticuerpo monoclonal neutralizante de la subunidad p40, compartida por las interleuquinas [IL] 12 y 23) en un ensayo clínico de fase I en el que participaron sujetos con EM con patrón de recaída-remisión (EMRR). Pese a la eficacia demostrada en modelos con animales, no se obtuvieron resultados adecuados en los estudios con seres humanos. Estas conclusiones no satisfactorias fueron atribuidas a la administración subcutánea del fármaco con menor probabilidad de penetración en el sistema nervioso central, así como a una posible diferencia en la actividad del heterodímero IL-12 con respecto a sus subunidades.

Asimismo, se advierte que las fosfodiesterasas forman parte de los mecanismos de regulación de los niveles intracelulares de segundos mensajeros, como el adenosín monofosfato cíclico y el guanosín monofosfato cíclico. Las diversas fosfodiesterasas difieren entre sí en términos de la especificidad del sustrato y de sus propiedades farmacológicas. En distintos modelos experimentales, se ha señalado que los inhibidores de estas enzimas podrían relacionarse con optimización de la EM. Pese al efecto inmunomodulador de estos fármacos, se reconoció un perfil relevante de efectos adversos dependientes de la dosis, así como una discrepancia entre las acciones inmunológicas esperadas y los resultados clínicos negativos obtenidos.

En relación con los inhibidores de la hidroxi-metil-glutaril coenzima A reductasa (estatinas), se reconocen efectos pleiotrópicos in vivo, con probable actividad inmunomoduladora. Estos fármacos se vinculan con alteraciones de la infiltración celular a través de la barrera hematoencefálica, mediada por la regulación en descenso (down regulation) de la expresión de moléculas de adhesividad celular y de la producción de quimioquinas a partir de las células endoteliales. Sin embargo, los resultados de los estudios clínicos de la indicación de estatinas en sujetos con EM han sido contradictorios y se ha informado un incremento de la proporción de recaídas y del recuento de lesiones inflamatorias en el sistema nervioso. Se postula la necesidad de llevar a cabo más estudios para definir la posibilidad de interacciones deletéreas entre estos fármacos y el tratamiento con interferón en estos enfermos.

Modulación de la activación de los linfocitos T

Los linfocitos T autorreactivos reconocen autoantígenos específicos presentados por el complejo mayor de histocompatibilidad mediante la intervención de las células presentadoras de antígenos. Tanto la activación de los linfocitos T como de los linfocitos B requiere un proceso de señalización dual, en el que participan, por un lado, los correceptores CD4 y CD8 y, por otro lado, ciertos factores solubles como la IL-2. Estas vías de coestimulación se consideran relevantes en relación con la regulación de la activación de los linfocitos T y del equilibrio de la diferenciación celular para las respuestas Th1 o Th2. De este modo, la inhibición de uno u otro mecanismo podría definirse como un abordaje terapéutico posible para el enfoque de las enfermedades autoinmunitarias, como la EM.

En este sentido, se ha descrito la utilidad de los anticuerpos quiméricos contra el receptor CD152, como el abatacept, en otras enfermedades inmunitarias, como la artritis reumatoidea refractaria. No obstante, en un ensayo clínico de evaluación de su eficacia en sujetos con EMRR, se consideró necesaria la interrupción de la terapia debido a un incremento de la tasa de recaídas en el grupo de tratamiento con dosis bajas del fármaco. Sin embargo, resta la publicación de conclusiones definitivas, dado que se confirmó que la cohorte de administración de dosis bajas se caracterizaba por una mayor magnitud inicial de la enfermedad.

En otro orden, las tiazolidindionas se utilizan como fármacos para la sensibilización de los tejidos a la acción de la insulina en sujetos con diabetes tipo 2. Se postula que estas moléculas se asocian con efectos antiinflamatorios y antiproliferativos, mediados por su actividad agonista de los receptores activados por el factor proliferante de peroxisomas. En modelos experimentales, el uso de estos fármacos se ha vinculado con mejoría clínica y de los parámetros histopatológicos, por lo cual las tiazolidindionas podrían modificar la evolución de la EM en los seres humanos. Estos productos se encuentran en la actualidad en fase de evaluación, sin resultados concluyentes.

Inhibición de la adhesión y migración de los leucocitos

Las quimioquinas forman parte relevante de los procesos de reclutamiento de las células del sistema inmunitario y de la patogenia de las lesiones de la EM. De todos modos, se admite que la complejidad de esta red de moléculas y de la interacción con sus receptores son factores limitantes para comprender la intervención de los fármacos.

Además, la interrupción de la vía de señalización de la integrina LFA-1 y la molécula de adhesividad celular ICAM no se han relacionado con efectos significativos en la clínica o las imágenes de los pacientes con EMRR. Se presume que esta falta de eficacia es atribuible a la interacción entre los leucocitos y el endotelio de la barrera hematoencefálica, en la cual existirían mecanismos de acción redundantes o adicionales. Del mismo modo, los estudios de indicación de tetraciclinas como inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz extracelular no resultan convincentes, debido al breve período de seguimiento y a limitaciones metodológicas de los ensayos disponibles.

Inducción de inmunotolerancia

Aunque se reconoce la importancia de los linfocitos T CD4+ en la patogenia de la EM, se señala que tanto los linfocitos T CD8+ como los linfocitos T de regulación y los linfocitos B forman parte del comienzo y la perpetuación de la neuroinflamación. Por consiguiente, para la consideración global de todo el sistema inmunitario, se ha sugerido la posibilidad del trasplante de células madre, así como de la vacunación contra potenciales antígenos autoinmunitarios para inducir tolerancia. De todos modos, el trasplante de células madre es motivo de debate, en especial en términos del riesgo de mortalidad asociado con la terapia, los efectos adversos graves y la probabilidad de fracaso terapéutico por imposibilidad de erradicar por completo los linfocitos del sistema nervioso central.

En relación con la vacunación con ADN de la proteína básica de la mielina, se admite que los primeros ensayos clínicos no diferenciaban entre los pacientes con EMRR o EM secundariamente progresiva, las cuales difieren en su contexto fisiopatogénico. Esta heterogeneidad pudo vincularse con resultados negativos. Asimismo, se efectuó una estratificación de los participantes en función del uso conjunto de estatinas, a pesar de la falta de fundamentos para la combinación de una vacuna con un potencial inmunomodulador. Esta estratificación pudo relacionarse además con una menor potencia estadística del análisis.

Modulación de potenciales factores desencadenantes

Se ha sugerido que ciertas variables ambientales podrían intervenir en la patogenia de la EM. Entre otros factores, se citan la acción de enzimas hidrolíticas y la participación de agentes infecciosos, como algunos virus. De todos modos, la mayor parte de los estudios de utilización de antivirales con fines terapéuticos han dado lugar a conclusiones negativas. Además, en el contexto de la discutida participación de las bacterias en la patogenia de la EM, los ensayos clínicos de administración de antibióticos no han brindado información contundente acerca del papel de estos microorganismos en la autoinmunidad.

Conclusiones

Pese a los avances en el tratamiento de los pacientes con EM, se reconoce que una importante cantidad de estrategias terapéuticas no se han asociado con beneficios. De todos modos, estas experiencias negativas han permitido incrementar los conocimientos acerca de la patogenia de esta afección, por lo cual su repercusión sobre el progreso científico y el diseño de futuros estudios no debe ser subestimada.

Ref : NEURO.

Especialidad: Bibliografía - Neurología