Actualización en Sistemas Implantables de Suministro de Drogas

• AUTOR : Rajgor N, Patel M, Bhaskar VH
• TITULO ORIGINAL : Implantable Drug Delivery Systems: An Overview
• CITA : Systematic Reviews in Pharmacy 2(2):91-95, Jul 2011
• MICRO : Los sistemas implantables de suministro de drogas aportan ventajas considerables en el tratamiento de las enfermedades crónicas. Como liberan los medicamentos de manera continua y estable en los niveles deseados, mejoran la eficacia y minimizan los efectos secundarios.

Introducción

Uno de los principales problemas en la administración de fármacos ha sido mantener constante la concentración in vivo de las drogas y dentro de los niveles terapéuticos. El suministro intermitente por vía intravenosa u oral de una droga conlleva potenciales desventajas, ya que las concentraciones altas en plasma pueden alcanzar niveles tóxicos y las concentraciones bajas pueden no alcanzar a ser terapéuticas y hasta originar resistencia a la droga.

En el pasado, la única manera de evitar los niveles máximos y mínimos era utilizar la infusión intravenosa continua, a una tasa constante, de acuerdo con la farmacocinética de la droga. Las investigaciones para paliar este problema comenzaron a fines de la década del 30 con el diseño de sistemas implantables de suministro continuo de drogas administrados por vía subcutánea. Con ellas, el interés en el área de implantes y la demanda de sistemas implantables creció a una tasa de 14% por año, alcanzando los 5 900 millones de dólares anuales en 1998.

Los sistemas terapéuticos implantables son utilizados para el suministro continuo de drogas por un período largo y con liberación controlada. Los requisitos ideales abarcan que sean biocompatibles, estériles y bioestables; que liberen la droga con una tasa controlada que lleve a una mayor eficacia y la reducción de los efectos secundarios; que sean de fácil recuperación para finalizar la medicación y de producción sencilla y económica. Las ventajas de estos sistemas residen en poseer mayor rendimiento (una dosis pequeña es suficiente para obtener la acción terapéutica); la entrega es en el lugar deseado; la droga en plasma puede mantenerse en los niveles deseados de manera continua y por períodos prolongados (semanas a meses); se pueden reducir o eliminar los efectos secundarios perjudiciales; el uso de esa droga puede incrementarse o volverse accesible en áreas menos privilegiadas donde el control médico no se encuentra disponible; la administración de drogas de corta vida media se vuelve más fácil; las cantidades pequeñas de droga continua pueden ser menos dolorosas que varias dosis mayores; pueden mejorar el cumplimiento de los pacientes; son menos costosos y derrochan menos droga. Como contraparte, las limitaciones que pueden encontrarse al aplicarlos son la posible toxicidad, la necesidad de implantar el sistema mediante microcirugía, la posible presencia de dolor y la dificultad para interrumpir el suministro de ser necesario.

La liberación de la droga depende del tipo de polímero utilizado por el sistema (biodegradable, como el ácido poliláctico, o no biodegradable, como el polimetilsiloxano), de la difusión de la droga en él y de la solubilidad del fármaco. Ejemplos de la aplicación de estos sistemas pueden ser las hormonas para el control de la natalidad, los antiinflamatorios en el tratamiento de la poliartritis, las terapias contra el cáncer, la desoxicortisona utilizada en estudios de hipertensión, la morfina utilizada en estudios de adicción y la pilocarpina, empleada en el tratamiento del glaucoma.

Tipos de sistemas

Actualmente existen en el mercado varios tipos de sistemas implantables de suministro de drogas formados por materiales no degradables. Los más comunes son el sistema de matriz y el de reservorio. En el sistema de matriz polimérica el fármaco se encuentra disperso de manera homogénea dentro del material. La lenta difusión a través de éste permite la liberación continua de la droga. La cinética de liberación no es constante y depende de la fracción de la droga en la matriz: a mayor concentración, mayor será su liberación.

El sistema de reservorio consiste de un centro compacto con la droga, rodeado por una membrana no degradable que controla la difusión de acuerdo con su grosor y permeabilidad. La cinética de liberación sugiere que si la concentración de la droga en el reservorio se encuentra en equilibrio constante con la superficie de la membrana superficial, la fuerza impulsora de la liberación por difusión es, a su vez, constante y, por lo tanto, se obtiene una cinética de orden cero de liberación de la droga al medio. Este sistema presenta, sin embargo, algunas desventajas. Al no degradarse, cuando la droga se ha agotado, el sistema debe ser removido del paciente mediante cirugía menor. Existe también la posibilidad de que una ruptura en la membrana pueda causar el vertido del fármaco durante la terapia, lo que puede provocar efectos tóxicos perjudiciales. Debido a esto, el sistema de reservorio no es muy popular.

Otro tipo de sistema de suministro no degradable es el de liberación controlada magnéticamente. El sistema utiliza pequeñas bolillas magnéticas dispersas en un polímero. La difusión normal de la droga se debe al gradiente de concentraciones. Sin embargo, la liberación puede ser aumentada con la aplicación de un campo magnético oscilante externo.

También existen sistemas implantables de suministro de drogas que son biodegradables. Debido a que el polímero es absorbido o excretado, no es necesario extraerlos quirúrgicamente al concluir el tratamiento, lo que mejora la aceptación y el cumplimiento por parte de los pacientes.

Sin embargo, la generación de sistemas biodegradables es más complicada que la de los no degradables, ya que existen muchas variables a tener en cuenta. Por ejemplo, la cinética de degradación del polímero in vivo debe permanecer constante para mantener el suministro de la droga estable. Los cambios en el pH o en la temperatura corporal pueden provocar el incremento o la disminución en la tasa de degradación del sistema. También se debe tener en cuenta que al degradarse el sistema su superficie disminuye, alterando la cinética. Debido a esto, es necesario diseñar el sistema con formas geométricas, con una superficie que no cambie en función del desgaste. Una forma de plaqueta aplanada cuyos bordes no se degraden es la que más se aproxima al perfil en el que se obtiene una cinética de orden cero. Algunos fabricantes han diseñado sistemas con centros inertes biodegradables rodeados con la matriz con droga activa para minimizar el cambio en la superficie durante la degradación.

Actualmente existen dos tipos de sistemas biodegradables disponibles. El primero es un sistema de reservorio semejante al utilizado para los sistemas no degradables, en el que se utiliza una membrana cuya tasa de desgaste es más lenta que la de difusión de la droga. De esta manera se consigue que la droga se libere completamente mientras la membrana permanece intacta. El segundo sistema consiste en tener la droga dispersa en un polímero que es lentamente degradado por mecanismos biológicos a una tasa controlada.

Los polímeros biodegradables más populares en los que se investiga actualmente incluyen al ácido poliglicólico, el ácido poliláctico y el ácido poliaspártico, entre otros. Las matrices de copolímero de etilvinilacetato han sido extensamente evaluadas para el suministro de drogas macromoleculares como la insulina. Una nueva forma de copolímero de ácido láctico y lisina, químicamente ligado a un péptido biológicamente activo, que promueve la adhesión celular, puede desempeñar un papel importante en el diseño de polímeros implantables en el futuro.

Muchas drogas requieren un control externo de la tasa y el volumen de suministro, que no puede ser alcanzado por los sistemas antes mencionados (a excepción de los de tipo magnético). En estos casos se han utilizado sistemas de bombeo. Actualmente, con el avance de la microtecnología, es posible crear sistemas de bombeo suficientemente pequeños para ser implantados de manera subcutánea. A diferencia de otros sistemas implantables, éstos utilizan un gradiente generado por diferencia de presiones para suministrar la droga.

A la fecha se han probado cinco sistemas de bombeo: bombas de infusión, peristálticas, osmóticas, de desplazamiento positivo y microbombas de liberación controlada. Las bombas de infusión utilizan un propulsor de gas fluorocarbonado para administrar la droga. Un ejemplo de bomba utilizada en la diabetes consiste en un contenedor de titanio en forma de disco dividido en dos cámaras por un fuelle. La primera cámara contiene el gas y la segunda, la solución con insulina. La presión del gas infunde la droga a una tasa constante y la dosificación depende de la concentración de la solución. Al rellenarse mediante una inyección a través de un tapón autosellable, se comprime nuevamente el gas y se reinicia el proceso. Se ha investigado la utilización de estas bombas para el suministro de anticoagulantes y quimioterapia.

Las bombas peristálticas no se han utilizado como práctica estándar por ser muy costosas. Consisten en sistemas de rotación movidos por solenoides abastecidos por una fuente externa de energía, comúnmente una batería. También se rellenan mediante un tapón de caucho de siliconas como las de infusión y pueden utilizarse por años. Su ventaja es que el suministro puede ser controlado por un control remoto externo.

Las bombas osmóticas son el tipo de sistema implantable de suministro de drogas más popular. Consisten en un reservorio para la droga rodeado de una membrana semipermeable, que permite la libre entrada de agua y fluido biológico por ósmosis. La presión hidrostática que se genera provoca la liberación constante de la droga por un orificio especial. La tasa de liberación es constante o de orden cero y puede modificarse cambiando la estructura de la membrana semipermeable, aunque esto requiere la remoción del sistema. Ejemplos de estas bombas se han utilizado para suministrar hidromorfona (derivado de la morfina y analgésico opioide) para el tratamiento del dolor. Se han logrado concentraciones estables de 30 a 40 mg/ml en plasma por hasta 2 semanas. Por su eficacia, en el futuro estos sistemas pueden llegar a ser utilizados extensamente.

Las bombas de desplazamiento positivo constan de discos piezoeléctricos adheridos a tubos flexibles. Inicialmente se exponen los discos a ciertos voltajes para que formen superficies esféricas. Así se genera un sistema de fuelle que se conecta al reservorio de la droga mediante una válvula de tres vías accionada por un solenoide. Cuando se las expone a pulsos eléctricos, estas válvulas se abren o cierran dependiendo de la dirección del pulso.

Conclusiones

Se están llevando a cabo muchas investigaciones y diseñando técnicas novedosas en el área de sistemas implantables de suministro de drogas. Sin embargo, todavía se requieren avances significativos en las áreas de materiales biodegradables y biocompatibles y en el diseño de los sistemas actuales, antes de que muchos de éstos puedan utilizarse. En el futuro, los autores esperan que estos sistemas puedan ser mejorados y alcancen cinéticas ideales de liberación, de orden cero, in vivo y por períodos prolongados. Esto permitirá su uso prolongado por parte de pacientes portadores de enfermedades crónicas.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología