Actualización sobre el Síndrome de Lennox-Gastaut y sus Opciones Terapéuticas

• TITULO : Actualización sobre el Síndrome de Lennox-Gastaut y sus Opciones Terapéuticas
• AUTOR : Al-Banji M, Zahr D, Jan M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Lennox-Gastaut Syndrome Management Update
• CITA : Neurosciences (Riyadh) 20(3): 207-212, Jul 2015
• MICRO : En esta reseña se presentó una actualización sobre el síndrome de Lennox-Gastaut y las diferentes opciones terapéuticas, farmacológicas y no farmacológicas.

Introducción

El síndrome de Lennox-Gastaut (SLG) es un síndrome epiléptico grave, que aparece durante la primera década de la vida, especialmente entre los 3 y 5 años, y es más frecuente en varones. Se caracteriza por múltiples tipos de convulsiones como tónicas, atónicas, ausencias atípicas y tónico clónicas generalizadas, asociadas con descargas de ondas y espigas lentas generalizadas (< 3 Hz) en el electroencefalograma (EEG) y deterioro cognitivo. Las convulsiones atónicas pueden producir crisis de caídas, con riesgo de lesiones. Este síndrome representa hasta el 10% de todos los casos de epilepsia en la infancia. Hasta el 80% de los pacientes con SLG presenta convulsiones refractarias a la administración de múltiples fármacos anticonvulsivos, con morbilidad significativa y deterioro en la calidad de vida. El objetivo de esta reseña fue presentar una actualización sobre el SLG y las diferentes opciones terapéuticas, farmacológicas y no farmacológicas.

Características clínicas y electroencefalográficas

El deterioro cognitivo no suele estar presente al momento de aparición de las convulsiones, lo que hace al diagnóstico dificultoso. Todos los síntomas clásicos suelen observarse en meses a años. El hallazgo distintivo del SLG son las convulsiones tónicas, que pueden ser leves y presentarse solamente durante el sueño. Posteriormente, aparecen las convulsiones atónicas y las ausencias atípicas. Aproximadamente el 80% de los niños presenta convulsiones tónicas, el 65% convulsiones atónicas, el 60% ausencias atípicas y el 55% convulsiones tónico clónicas generalizadas, mientras que las convulsiones parciales y mioclónicas son menos frecuentes. Comúnmente, se encuentran alteraciones en la conducta, el sueño y el aprendizaje.

En cuanto a la etiología, en el 75% de los casos se detecta una alteración estructural cerebral (sintomática) como malformaciones corticales, síndromes neurocutáneos, lesiones secundarias a la hipoxia e isquemia, como secuela de meningitis, encefalitis o encefalopatía metabólica. En hasta el 60% de los casos se registra el antecedente de espasmos infantiles, frecuentemente sintomáticos. En el 25% de los pacientes, el SLG es de causa desconocida (criptogénica), mientras que no está bien establecida una etiología genética, aunque en el 30% de las familias hay antecedentes de epilepsia. Los pacientes con mutaciones en el gen SCN1A raramente presentan hallazgos compatibles con el SLG.

Los hallazgos en el EEG típicos comprenden un trasfondo de un ritmo lento, con descargas de ondas y espigas lentas (< 3 Hz). Las descargas epileptiformes lentas son generalizadas y sincrónicas bilaterales y se producen en salvas intermitentes de duración variable. También, son frecuentes las descargas epileptiformes focales y multifocales. Los ritmos paroxísticos rápidos y generalizados, a predominio frontal, que se producen durante el sueño se asociaron con convulsiones tónicas nocturnas. Los enfermos con SLG tienen un riesgo aumentado de presentar un estado epiléptico no convulsivo, que puede pasarse por alto o detectarse en forma tardía. Las características típicas en el EEG pueden evolucionar a un tipo más focal o desaparecer con el tiempo si se logra un control adecuado de las convulsiones.

Entre los diagnósticos diferenciales de epilepsias resistentes se citan al síndrome de Doose, el síndrome de Dravet y los espasmos infantiles. En todos los casos, siempre es necesario excluir las casusas metabólicas o la afección estructural.

Actualización terapéutica

Tratamientos farmacológicos

Según los autores, actualmente no se cuenta con estudios comparativos sobre los tratamientos farmacológicos en el SLG. No obstante, la mayoría de los expertos concuerdan en que el ácido valproico es la droga de elección. El ácido valproico es altamente eficaz para las convulsiones mioclónicas, las ausencias atípicas y las convulsiones atónicas. Pueden requerirse altas dosis, de más de 30 a 40 mg/kg/día. Este fármaco es un potente inhibidor de las enzimas hepáticas y debe utilizarse con precaución en los pacientes tratados con lamotrigina debido al riesgo aumentado de erupción grave. La toxicidad hepática grave es rara, pero debe evitarse el ácido valproico ante la presunción diagnóstica de citopatía mitocondrial. Las reacciones adversas más comunes en niños de mayor edad son los temblores, la pérdida del cabello y el aumento de peso. Ante la aparición de somnolencia progresiva, deben determinarse los niveles de amonio y comenzar la administración de L-carnitina para tratar la hiperamonemia asociada.

Las benzodiacepinas, como el clonazepam y el nitrazepam, y las nuevas como el clobazam, también se consideran útiles. El clobazam tiene mejor tolerabilidad y eficacia para todos los tipos de convulsiones que las benzodiazepinas más antiguas. Pueden requerirse altas dosis, de hasta 2 mg/kg/día, pero los efectos adversos asociados limitan el empleo de estas dosis.

Los otros fármacos anticonvulsivos como etusuximida y fenobarbital son menos eficaces, mientras que la fenitoína y las carbamazepinas pueden empeorar las convulsiones.

Los nuevos anticonvulsivos como lamotrigina, topiramato, levetiracetam, lacosamida y rufinamida también son útiles en el SLG. La lamotrigina puede ser altamente eficaz, especialmente cuando se combina con ácido valproico, pero existe el riesgo de erupción grave que puede evolucionar a síndrome de Stevens-Johnson. El topiramato demostró ser eficaz en ensayos controlados y aleatorizados. Las reacciones adversas más comunes, especialmente con dosis altas, son las alteraciones cognitivas, en el lenguaje y la conducta; en los niños de menor edad es frecuente la disminución del apetito y la pérdida de peso. El levetiracetam tiene un amplio espectro de propiedades anticonvulsivas y es altamente eficaz para las convulsiones mioclónicas. También, se demostró su eficacia en otros tipos de convulsiones, pero no se cuenta con ensayos controlados y aleatorizados. La tolerabilidad es buena, aunque puede producir irritabilidad y problemas conductuales. La rufinamida es un nuevo anticonvulsivo aprobado recientemente como terapia adjunta para las convulsiones asociadas con el SLG. Es de amplio espectro y demostró reducir significativamente la frecuencia de convulsiones tónico clónicas generalizadas, ausencias, ausencias atípicas y convulsiones atónicas. La dosis máxima es de 45 mg/kg/día. Los efectos adversos más frecuentes son somnolencia, cefaleas, vómitos y erupción; no se documentaron reacciones adversas graves ni interacciones farmacológicas significativas.

Debe evitarse el uso de gabapentín, oxcarbazepina, pregabalina, tiagabina y vigabatrín debido a la falta de eficacia o al posible empeoramiento de las convulsiones mioclónicas; la lacosamida pueden empeorar las convulsiones en algunos casos. La zonisamida y el felbamato están disponibles en pocos lugares por lo cual no se analizaron en esta reseña.

Se recomiendan dos pruebas con monoterapia antes de considerar la polifarmacia. No obstante, la mayoría de los pacientes con SLG requieren combinaciones de anticonvulsivos.

La hormona adrenocorticotropa, la prednisona oral y la metilprednisolona intravenosa se consideran en los casos de fracaso con los tratamiento previos o cuando se prepara a los pacientes para los tratamientos no farmacológicos.

Tratamientos no farmacológicos

La dieta cetogénica demostró ser eficaz en los pacientes con SLG. Consiste en alto contenido en grasas y bajo en carbohidratos. Hasta el 50% de los pacientes logra una reducción significativa en las convulsiones con este tipo de dieta, pero su eficacia puede disminuir con el tiempo. Los efectos adversos comprenden cálculos renales, hiperuricemia, acidosis, alteraciones metabólicas, vómitos, diarrea y dislipidemia. Se desconocen las reacciones adversas a largo plazo.

La estimulación del nervio vago demostró algún efecto en los pacientes con SLG como alternativa en aquellos que no son candidatos a la cirugía de la epilepsia. La mejoría en el control de las convulsiones es gradual y continúa con el tiempo, con incrementos semanales de intensidad de la estimulación. Pueden encontrarse beneficios adicionales en la cognición y el estado de ánimo. Los efectos adversos son pocos y comprenden irritación laríngea, ronquera, babeo, disfagia, disnea y tos.

La cirugía de la epilepsia que comprende la callosotomía completa o parcial es un procedimiento paliativo, que produce una reducción significativa en la frecuencia de las crisis de caídas. Este procedimiento también fue eficaz para reducir las convulsiones tónico clónicas generalizadas secundarias. Los efectos adversos incluyen alteraciones en el lenguaje, hemiparesia, alteraciones en la marcha y el síndrome de desconexión.

Pronóstico

El pronóstico del SLG es generalmente malo. La mayoría de los pacientes son resistentes a la terapia anticonvulsiva y hasta el 80% presenta convulsiones diarias. En los adultos, el principal tipo de convulsiones son las tónicas durante el sueño. Los factores de riesgo de mal pronóstico comprenden los antecedentes de espasmos infantiles, etiología sintomática, disfunción cognitiva grave y aparición de convulsiones antes de los 3 años. Todavía se desconoce si el deterioro cognitivo se debe a la enfermedad de base o a la epilepsia intratable. Hay algunos datos que indican que el uso de nuevos anticonvulsivos puede limitar la disfunción cognitiva, pero solamente cuando se asocia con una reducción significativa en las convulsiones. El SLG tiene una mortalidad aumentada, del orden del 5% al 17%, la mayor parte relacionada con complicaciones vinculadas con las convulsiones.

Conclusión

El SLG es un síndrome epiléptico pediátrico grave, caracterizado por múltiples tipos de convulsiones, con frecuencia resistentes a la terapia, y subsecuente deterioro cognitivo. El pronóstico para el control completo de las convulsiones es malo. Los nuevos anticonvulsivos representan una esperanza, pero se requieren estudios aleatorizados y controlados a largo plazo para comparar las diferentes opciones terapéuticas en cuanto a la eficacia y la tolerabilidad.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Neurología