Actualización sobre el Tratamiento Actual de la Hipertensión Arterial Pulmonar

• AUTOR: Torres F
• TITULO ORIGINAL: Systematic Review of Randomised, Double-Blind Clinical Trials of Oral Agents Conducted in Patients with Pulmonary Arterial Hypertension
• CITA: International Journal of Clinical Practice 61(10):1756-1765, Oct 2007
• MICRO: Comparación de los resultados publicados de los ensayos clínicos, aleatorizados y a doble ciego sobre los agentes orales utilizados para la terapia de la hipertensión arterial pulmonar.

Introducción

En las últimas décadas se cuenta con terapias disponibles que permiten un beneficio más que sintomático en los pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP). Actualmente hay 2 agentes de administración por vía oral aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) de los EE.UU. para el tratamiento de la HAP: el bosentan, un antagonista de los receptores de endotelina de acción dual, y el sildenafil, un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5; además, se han remitido para su aprobación, 2 antagonistas selectivos de los receptores de endotelina: el sitaxsentan y el ambrisentan.

El objetivo de esta reseña sistemática fue comparar los resultados publicados de los ensayos clínicos, aleatorizados y a doble ciego sobre los agentes orales utilizados para la terapia de la HAP.

Materiales y métodos

Se realizó una búsqueda bibliográfica en la base de datos MEDLINE de los artículos publicados en idioma inglés entre 1966 y enero de 2007. También se identificaron los resúmenes pertinentes mediante la búsqueda on line de los congresos recientes. Sólo se incluyeron los estudios clínicos realizados en pacientes con HAP, en especial aquellos a doble ciego y aleatorizados. Se incorporaron las extensiones de tipo abierto de los ensayos a doble ciego originales, pero no los metanálisis o subanálisis. A los datos presentados sólo en la forma de resúmenes se les otorgó menor peso que a aquellos publicados que contaron con revisión científica externa.

Resultados

Se encontraron 15 estudios a doble ciego y aleatorizados: 4 con sildenafil, 6 con bosentan, 3 con sitaxsentan y 3 con ambrisentan. Uno de los ensayos comparó sildenafil con bosentan y 2 analizaron los efectos de bosentan en combinación con un prostanoide. También se identificaron 7 resúmenes relevantes presentados en congresos recientes. La duración de la fase a doble ciego de los estudios varió entre las 6 a 18 semanas; en la mayoría, la duración fue de 12 (n = 7, 47%) o 16 semanas (n = 4, 27%). El número de pacientes con HAP incluidos en los ensayos clínicos se encontró entre 20 a 278 sujetos, aunque en la mayoría (n = 9, 60%) se incorporaron menos de 100 pacientes. Dos ensayos incluyeron 100-200 individuos y 4, más de 200 pacientes.

En los estudios clínicos, todos los agentes terapéuticos administrados por vía oral mejoraron significativamente la capacidad de ejercicio medida por la prueba de la caminata de 6 minutos. Los resultados con respecto al empeoramiento clínico o el cambio en la clase funcional fueron más variables, con mejoría estadísticamente significativa en algunos ensayos, pero no en otros.

Los datos con miles de pacientes/año de experiencia clínica a partir de la vigilancia posterior a la comercialización realizada en los EE.UU., confirmaron el perfil de seguridad a largo plazo del bosentan observado en los ensayos clínicos y la seguridad de la coadministración de sildenafil y bosentan. No hay datos disponibles a largo plazo para la dosis aprobada de sildenafil de 20 mg 3 veces por día. Los estudios clínicos con sitaxsentan mostraron resultados incongruentes, una ventana terapéutica estrecha y una interacción clínicamente relevante con la warfarina. Pocos datos publicados contaron con la revisión científica externa sobre el ambrisentan al momento de escribirse el presente artículo, pero los datos disponibles mostraron resultados discordantes, en especial en cuanto a la disminución del empeoramiento clínico y la falta de mejoría en la clase funcional.

El bosentan fue aprobado por la FDA de los EE.UU. para los pacientes con clase funcional III o IV de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para el mejoramiento de la capacidad de ejercicio y la reducción de la tasa de empeoramiento clínico. Se requiere la determinación mensual de las pruebas de función hepática en los pacientes tratados con bosentan. Además, se recomienda que las mujeres en edad fértil utilicen más de un método para el control de la natalidad. Se observaron interacciones farmacológicas entre el bosentan y las siguientes drogas utilizadas en forma concomitante: ciclosporina A, gliburida, anticonceptivos orales, estatinas y ketoconazol.

El sildenafil fue aprobado por la FDA para el tratamiento de la HAP (en pacientes con síntomas de clase funcional I a IV de la OMS) para mejorar la capacidad de ejercicio. Debido a que este agente es metabolizado por las enzimas del sistema citocromo CYP3A4, puede tener interacciones con los inhibidores de este sistema (ketoconazol, itraconazol, eritromicina, ritonavir) y potenciar el efecto hemorragíparo de los antagonistas de la vitamina K. Está contraindicado el uso concomitante de sildenafil y nitratos y se recomienda precaución con el empleo junto con los alfa bloqueantes. Un estudio que incorporó 10 pacientes con HAP analizó si el bosentan afectó las concentraciones plasmáticas de sildenafil. El tratamiento con bosentan en dosis de 62.5 mg 2 veces por día produjo una disminución del 50% en el área bajo la curva para el sildenafil en dosis de 100 mg (p < 0.001). En otro ensayo realizado en 55 voluntarios, el sildenafil en dosis de 80 mg 3 veces por día aumentó la concentración de bosentan (125 mg, 2 veces por día) y este último disminuyó los niveles plasmáticos de sildenafil. Sin embargo, no se recomiendan ajustes de las dosis para cualquiera de las drogas. Los resultados de un ensayo clínico (COMPASS 1), que finalizó el enrolamiento de los pacientes, pueden aportar datos sobre los efectos farmacodinámicos significativos de la coadministración de sildenafil y bosentan.

Al momento de la escritura de este artículo, el sitaxsentan y el ambrisentan no habían sido aprobados por la FDA y se desconoce el perfil de interacciones farmacológicas o las recomendaciones terapéuticas.

Los datos objetivos iniciales que describieron los parámetros hemodinámicos y la prueba de la caminata de los 6 minutos en los pacientes tratados con bosentan, sildenafil, sitaxsentan y ambrisentan no fueron diferentes entre los estudios clínicos. En los ensayos clínicos con bosentan y sildenafil, se evaluaron los síntomas en diferentes clases funcionales. Se debe dar preferencia a los criterios principales de valoración clínicamente relevantes en la HAP (morbilidad, mortalidad o empeoramiento clínico). Los criterios principales de valoración clínicamente relevantes en la HAP comprenden la prueba de la caminata de los 6 minutos, los parámetros hemodinámicos y los de empeoramiento clínico, la mortalidad total y la calidad de vida.

La clase funcional de la New York Heart Association es altamente subjetiva y tiene valor limitado como criterio principal de valoración para la comparación entre los estudios clínicos, debido a la alta variabilidad entre los médicos. El valor potencial para la evaluación de la clase funcional está en el seguimiento para determinar si se produjo una mejoría; el paciente sirve como su propio control y se minimiza la variabilidad entre los profesionales. Los ensayos clínicos que evalúan las terapias combinadas requieren diferentes criterios de valoración o marcadores apropiados. Se prefieren los marcadores que reflejan la supervivencia y otros criterios de valoración que pueden ser importantes para la evaluación de las terapias combinadas abarcan la función cardíaca determinada por resonancia magnética nuclear o ecocardiograma, para cuantificar la remodelación de la vasculatura pulmonar y la mejoría en la función ventricular derecha. Otros biomarcadores importantes pueden ser el péptido natriurético cerebral plasmático y la troponina T. Es importante la realización de estudios clínicos que comparen de manera directa la eficacia y seguridad de los agentes orales para el tratamiento de la HAP. También es necesaria la ejecución de estudios clínicos que determinen si la terapia combinada con agentes con diferentes mecanismos de acción tiene mayor eficacia que la monoterapia.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Neumonología