Actualización sobre Enfermedad Ocular Tiroidea

• AUTOR : Modjtahedi SP, Modjtahedi BS, Mansury AM y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Pharmacological Treatments for Thyroid Eye Disease
• CITA : Drugs 66(13):1685-1700, 2006
• MICRO : Análisis de las opciones farmacológicas más frecuentes para la enfermedad ocular tiroidea y los nuevos agentes, como las drogas inmunosupresoras, los análogos de la somatostatina, los antioxidantes y las citoquinas.

Introducción

La enfermedad ocular tiroidea (EOT), que afecta aproximadamente al 50-70% de los individuos con enfermedad de Graves, se asocia con morbilidad oftálmica significativa. Los síntomas incluyen fotofobia, sensación de cuerpo extraño, proptosis y diplopía. El deterioro visual puede ser secundario a lagoftalmos, queratitis por exposición, úlcera de córnea o como consecuencia de la neuropatía óptica. La EOT se clasifica como leve, moderada o grave según el grado de proptosis, diplopía y el efecto de la neuropatía óptica sobre la agudeza visual. Hay grados variables de actividad de la enfermedad, de acuerdo con la magnitud de la inflamación, que corresponde a 4 etapas: inicial, activa, regresión parcial y estática. La EOT se asocia con estado de disfunción tiroidea en el 95% de los pacientes y empeora por el hábito de fumar y la terapia con yodo radioactivo. La fisiopatología exacta de esta enfermedad aún no se ha dilucidado, aunque parece ser una combinación de procesos autoinmunes múltiples, celulares y mecánicos. La reactividad cruzada entre los autoanticuerpos estimulantes del folículo tiroideo y los receptores de tirotrofina (TSH) en el tejido orbitario quizá constituya un factor importante en la patogénesis. Las citoquinas, los macrófagos y los fibroblastos liberados por la inmunidad celular o humoral también parecen cumplir un papel esencial. Las modalidades terapéuticas principales para la EOT son médicas (farmacológicas y radioterapia) y quirúrgicas. El tratamiento está determinado por la gravedad, la actividad y el estadio de la enfermedad. En esta reseña se analizaron las opciones farmacológicas más comunes y los nuevos agentes terapéuticos, como las drogas inmunosupresoras, los análogos de la somatostatina, los antioxidantes y las citoquinas.

Métodos

Se realizó una búsqueda bibliográfica en la base de datos MEDLINE (1970-2005), que se centró principalmente en estudios efectuados en seres humanos, aunque también en modelos experimentales con animales, y se prefirieron los manuscritos publicados en revistas en idioma inglés; se incluyeron los artículos de las revistas con comité de expertos. De los estudios encontrados y sus referencias se revisaron 205 resúmenes. También se examinaron los libros de texto médicos y oftalmológicos principales en cuanto a su contenido y a las referencias bibliográficas, que se buscaron en forma manual. Los ensayos clínicos se seleccionaron si su diseño fue aleatorizado, controlado, a doble o simple ciego o si se trató de intervenciones comparadas con placebo u otros agentes terapéuticos. Además, se incluyeron las series y los informes de casos cuando se revisaron los tratamientos experimentales.

Modalidades terapéuticas en la enfermedad tiroidea del globo ocular

La gravedad de la EOT se basa en la evaluación de los signos y síntomas cínicos y constituye el principal criterio para indicar una modalidad terapéutica. Aproximadamente el 50% de los pacientes con enfermedad de Graves no presentan síntomas oculares y, en estos casos, la mejor intervención consiste en la modificación de los factores de riesgo para evitar su aparición. En este aspecto, el abandono del hábito de fumar es especialmente importante, dado que diversos estudios demostraron que el tabaquismo empeora los síntomas oculares. Aproximadamente el 45% de los pacientes con enfermedad de Graves muestran signos de EOT leve y, en general, en esta población son suficientes los tratamientos de sostén como gotas lubricantes y anteojos para el sol. Una minoría de los pacientes (3-5%) presenta signos de EOT moderada o grave que requiere una terapia más intensiva. Si la EOT grave se encuentra en la fase estática, con mínima inflamación activa, puede ser necesaria la descompresión quirúrgica para corregir la diplopía, la queratitis por exposición y la proptosis desfigurante. En cambio, si la EOT grave se encuentra en la fase activa se indican corticoides con irradiación orbitaria o sin ella.

Terapia no farmacológica

Aproximadamente el 60-80% de los pacientes con enfermedad leve muestra alguna mejoría espontánea y puede tratarse con medidas de sostén y a través de la eliminación de los factores de riesgo modificables, como el hábito de fumar y el control de la enfermedad tiroidea subyacente. Los síntomas de ojo seco pueden controlarse con gotas lubricantes o tapones lagrimales, la diplopía transitoria puede tratarse con anteojos correctores y los pacientes con lagoftalmos deben cubrir sus ojos durante la noche para evitar el daño corneal. Por su parte, los individuos con EOT grave que manifiestan síntomas como proptosis desfigurante y neuropatía óptica requieren intervenciones médicas y quirúrgicas más intensivas. Diversos estudios sugirieron que la irradiación orbitaria es un tratamiento efectivo para la EOT, dado que tiene acción antiinflamatoria inespecífica y también actuaría específicamente sobre los linfocitos y fibroblastos orbitarios. Los efectos de la irradiación comienzan a observarse a las 2-3 semanas, con una mejoría gradual con los meses. La respuesta comprende la disminución de los signos en los tejidos blandos y la mejoría en la motilidad ocular y en la distensibilidad orbitaria. Los efectos adversos más frecuentes de la irradiación orbitaria incluyen el empeoramiento transitorio de los síntomas de ojo seco, la formación de cataratas, la retinopatía por irradiación y la neuropatía óptica, que pueden provocar deterioro visual significativo. Sin embargo, las técnicas de protección y las bajas dosis de radiación disminuyeron el riesgo de aparición de estos efectos adversos y convirtieron a la radioterapia orbitaria en una opción terapéutica relativamente segura.

La descompresión orbitaria es una opción cuando hay pérdida de la visión secundaria a la compresión del nervio óptico, proptosis desfigurante o queratitis por exposición grave. La diplopía sintomática es la complicación más frecuente asociada con esta intervención y puede requerir cirugía correctora para estrabismo. Otras complicaciones, que por lo general son transitorias, abarcan la quemosis conjuntival posoperatoria y la anestesia o hiperestesia del nervio infraorbitario. La ceguera y la infección posoperatoria son complicaciones raras.

Tratamientos farmacológicos

Los corticoides constituyen la base de la terapia antiinflamatoria e inmunosupresora de la EOT y, en general, son la primera elección terapéutica. Se estima que los corticoides estos agentes actúan mediante la modulación de las citoquinas, los macrófagos residentes y los fibroblastos involucrados en la patogénesis de la EOT. Debido a la morbilidad asociada con su empleo, los corticoides no se indican a menos que existan síntomas moderados a graves de inflamación orbitaria activa (como congestión orbitaria grave, compromiso corneal y neuropatía óptica). En estos casos, el tratamiento está dirigido a detener la actividad de la enfermedad con el objetivo de prevenir el deterioro ulterior de la función visual. En general, la respuesta a los corticoides se observa en una 1 a 2 semanas y comprende la reversión de los signos inflamatorios a nivel de los tejidos blandos, el aumento en la distensibilidad orbitaria y la mejoría en la motilidad y en la función visual como consecuencia de la disminución en la comprensión del nervio óptico. A pesar del papel establecido de estos fármacos en el alivio de los síntomas agudos, no hay una vía de administración universalmente aceptada. Los corticoides pueden administrarse localmente por inyección o por vía sistémica, oral o endovenosa. Los corticoides orales por lo general se administran en una dosis diaria inicial de 1 mg/kg de prednisona, seguida por la disminución gradual de la dosis. En los estudios clínicos, aproximadamente el 60% de los pacientes responde a los corticoides administrados por esta vía, aunque la mejoría en general se limita a la reducción de la tumefacción de los tejidos blandos y a la neuropatía óptica, sin demasiada mejoría en la proptosis desfigurante o la diplopía. Esta tasa de respuesta no es destacable si se toma en cuenta la tasa de resolución espontánea de este síndrome. Además, con los corticoides por vía orales se requieren altas dosis que no son bien toleradas y virtualmente imposibles de mantener sin complicaciones significativas y con disminución global de la calidad de vida. La interrupción de estos fármacos generalmente se asocia con recaída de los síntomas y los signos, a menos que se implemente un régimen de descenso lento de las dosis. Las dosis altas de corticoides por vía endovenosa en general se reservan para los casos con orbitopatía grave. Si bien se asocian con toxicidad hepática, múltiples ensayos demostraron que son más efectivos y se relacionaron con menores efectos adversos como hipertensión y depresión que los corticoides por vía oral. La aplicación local de corticoides por medio de inyecciones orbitarias es otro método de tratamiento de la EOT. Se inyectan dentro del septum cerca del borde orbitario y generalmente son bien tolerados, aunque diversos estudios encontraron niveles variables de eficacia con esta terapia. Los riesgos potenciales comprenden despigmentación, perforación del globo ocular, licuefacción corneoescleral o conjuntival, oclusión por embolización o presión inducida por la compresión del nervio óptico, granuloma por metilcelulosa, proptosis, atrofia grasa y presión intraocular elevada de difícil tratamiento. Además, la colocación de corticoides en la órbita, donde el espacio está limitado como consecuencia del proceso de la enfermedad, puede exacerbar los síntomas.

En resumen, los corticoides son la base del tratamiento para los pacientes con EOT moderada a grave y, por lo general, producen mejoría rápida en los síntomas clínicos. Sin embargo, todavía no se ha aclarado si esto conduce a una mejoría en el resultado final de la enfermedad. Los estudios analizados brindaron pruebas que señalaron que la administración endovenosa o local de corticoides puede ser segura y eficaz. Además, si bien algunos pacientes pueden desconfiar de la inyección de corticoides en el ojo, los ensayos sugirieron que el perfil de efectos adversos de esta aplicación es mejor que el de los corticoides por vía orales. Diversos ensayos controlados demostraron que la combinación de radioterapia y altas dosis de corticoides es más efectiva que la radioterapia sola, y que la combinación de irradiación orbitaria y corticoides sistémicos es más efectiva que los corticoides solos. Estos hallazgos sugieren que los corticoides utilizados en combinación con otros tratamientos pueden ser el método ideal para el tratamiento de la EOT. Además, algunos ensayos avalaron los esquemas de profilaxis con corticoides antes de la terapia con radioyodo en pacientes con EOT leve y factores de riesgo para la aparición de formas graves de enfermedad oftálmica en el futuro (hábito de fumar, niveles elevados de TSH y enfermedad ocular preexistente), dado que hallaron una relación entre la terapia con radioyodo y la activación de la EOT.

Los estudios sobre las drogas inmunosupresoras se limitaron a la ciclosporina y al metotrexato. Otros agentes inmunosupresores posibles se consideraron insatisfactorios para el tratamiento de la EOT. La mayoría de los ensayos sobre drogas inmunosupresoras no fueron controlados e incluyeron pacientes que recibieron terapias previas. El tratamiento con ciclosporina sola fue menos efectivo que con prednisona, pero la combinación de ambas puede ser eficaz en pacientes que no respondieron a la administración de cada una de ellas por separado. La combinación de ciclosporina y prednisona disminuyó significativamente los síntomas inflamatorios agudos y evitó exacerbaciones futuras en comparación con la prednisona sola. El metotrexato puede ser otra opción para los individuos en los que fracasaron los tratamientos convencionales, aunque los informes sobre la eficacia terapéutica fueron mínimos y provinieron de ensayos no controlados. La revisión realizada demostró que el uso de terapia inmunosupresora para la EOT tiene potencial, en especial en los pacientes con enfermedad resistente a los tratamientos tradicionales. Todavía resta probar si los agentes inmunosupresores tienen un lugar en la terapia inicial de la EOT y sus beneficios deben equilibrarse con el perfil posiblemente grave de efectos adversos.

La posibilidad de empleo de los análogos de la somatostatina para la EOT ganó popularidad después que los estudios in vitro e in vivo demostraran que los receptores de somatostatina se expresan diferencialmente en las órbitas de los pacientes con EOT. Se utilizaron 2 formulaciones de análogos de este agente: el octreotide y el lanreotide. A pesar del entusiasmo inicial por estas drogas, los resultados deben evaluarse en el marco de la tendencia de la EOT a la resolución espontánea dentro del curso natural de la enfermedad. Los ensayos realizados a doble ciego y controlados con placebo sólo demostraron una mejoría moderada en la proptosis. Los análogos de la somatostatina actualmente en uso están dirigidos a 2 de los 4 receptores presentes en los fibroblastos orbitarios y a 2 de los 5 encontrados en los linfocitos de los pacientes con EOT. Por ende, es probable que con la nueva generación de análogos de la somatostatina, que cubren un espectro más amplio de sus receptores, se obtengan mejores resultados. El pasireotide (SOM230) es un análogo de la somatostatina, aún en elaboración, que abarca un espectro más amplio de los receptores de somatostatina encontrados en los individuos con EOT. Actualmente, el tratamiento con los análogos de la somatostatina debe considerarse en los pacientes con proptosis persistente que no responden a otras terapias. El perfil de efectos adversos generalmente leve de los análogos de la somatostatina indica que podrían emplearse con otras terapias, aun cuando los beneficios actuales son escasos.

Los radicales libres de oxígeno fueron involucrados en la patogénesis de la EOT, lo cual es avalado por la alta tasa de EOT en fumadores. En un estudio de pacientes fumadores con EOT, los antioxidantes alopurinol y nicotinamida demostraron mejorar la motilidad ocular, la agudeza visual y la tumefacción orbitaria, sin efectos adversos. Este hallazgo puede ser significativo para los individuos con enfermedad de Graves que no pueden dejar de fumar. Los datos actuales indican que los antioxidantes pueden desempeñar un papel promisorio en el control o tratamiento de la EOT; sin embargo, es necesaria la realización de más estudios controlados antes de poder extraer conclusiones y debe determinarse si también los pacientes no fumadores pueden beneficiarse con la utilización de los antioxidantes.

Las citoquinas pueden cumplir un papel importante en la patogénesis de la EOT y constituyen un objetivo terapéutico interesante. Parece haber algún grado de interacción entre los antioxidantes y las citoquinas. La nicotinamida se comportó como antagonista de las citoquinas en un estudio con fibroblastos orbitarios de pacientes con EOT. La pentoxifilina probablemente es el antagonista de las citoquinas más estudiado en la EOT y también se caracterizó como antioxidante. Si bien los ensayos in vitro demostraron que los antagonistas de las citoquinas pueden cumplir un papel en la EOT, las investigaciones clínicas al respecto son escasas. El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α [tumour necrosis factor]) es una citoquina de importancia conocida en la EOT y recientemente se convirtió en objetivo terapéutico con el empleo del anticuerpo contra TNF-α, infliximab, y el etanercept, un agente que bloquea la uniσn del TNF-α a sus receptores. Los antagonistas de citoquinas pueden ser promisorios en los subgrupos de pacientes que no toleran los corticoides por enfermedades preexistentes o que tienen una forma inactiva de la enfermedad y no desean someterse a descompresión. No obstante, deben determinarse los efectos a largo plazo de los antagonistas de las citoquinas sobre las neoplasias, las infecciones y las enfermedades autoinmunes.

Conclusión

Es importante la investigación de drogas nuevas para el tratamiento de la EOT, dado que las terapias de base son ineficaces y se asocian con efectos adversos y morbilidad. Las terapias analizadas en esta reseña parecen promisorias, aunque es necesaria la realización de más investigaciones al respecto.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología