Actualización sobre Inhibidores no Nucleosídicos de la Transcriptasa Inversa

• AUTOR : Waters L, John L, Nelson M
• TITULO ORIGINAL: Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors: A Review
• CITA: International Journal of Clinical Practice 61(1):105-118, Ene 2007
• MICRO: Los regímenes basados en inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa son los más evaluados y convenientes para pacientes sin tratamiento antirretroviral previo.

Introducción

La terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) logró reducciones significativas en la morbimortalidad asociada con el sida. Las pautas para iniciar este tratamiento recomiendan 2 inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NRTI [nucleoside reverse transcriptase inhibitor]) combinados con 1 inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa (NNRTI [non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor]) o 1 inhibidor de la proteasa (IP) potenciado con ritonavir (IP/r). Las combinaciones de 3 NRTI se utilizan en determinadas circunstancias, como en el tratamiento concomitante con tuberculostáticos.

El esquema inicial de la TARGA depende de las comorbilidades del paciente, la resistencia inicial del virus, la posibilidad de embarazo, la adhesión al tratamiento y los costos. Tanto la British HIV Association como la International AIDS Society (IAS) favorecen a los NNRTI sobre los IP como drogas para el inicio de la TARGA.

Historia de la TARGA

Este tratamiento se inició en 1996 con saquinavir (SQV), el primer IP; a partir de entonces, se introdujeron otros agentes al mercado. Sin embargo, el elevado número de pastillas, los horarios y las toxicidades asociadas con los IP afectaron la tolerabilidad y adhesión al tratamiento. En 1998 se introdujeron los NNRTI con esquemas más simples y tolerables. En general, estos agentes se utilizan como primera elección, mientras que los IP son menos preferidos debido a los efectos secundarios (lipodistrofia, dislipidemia e interacciones farmacológicas).

En la actualidad, en Europa hay 2 NNRTI autorizados: nevirapina (NVP) y efavirenz (EFV). El tercero, delavirdina, fue aprobado en 1997 por la Food and Drug Administration pero no está autorizado en Europa ni lo recomienda la IAS.

Ventajas del régimen antirretroviral a base de IP

Resistencia primaria

Muchos estudios informan el aumento de los índices de resistencia primaria en individuos recientemente infectados por VIH. No obstante, la base de datos de Inglaterra señala la disminución de la resistencia primaria del virus de 16% en 2002 a 9% en 2004.

Las recomendaciones vigentes sugieren realizar pruebas de resistencia en todo individuo con VIH que iniciará TARGA. En lugares en los que no se dispone de pruebas de resistencia o que demoran en informar los resultados sería prudente iniciar el tratamiento con IP/r. La Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda realizar estudios iniciales de genotipificación cuando la prevalencia total de resistencia basal supera el 5%.

Según el modelo matemático elaborado por Blower y colaboradores, los estudios de genotipificación y resistencia no serían necesarios hasta dentro de 10 años en países subdesarrollados. Los índices de resistencia se mantendrían por debajo del 5% recomendado por la OMS. En conclusión, no se sugiere realizar pruebas de genotipificación de manera sistemática ni cambiar de tratamiento de primera elección en lugares con porcentajes reducidos de resistencia (< 5%). Por lo tanto, los regímenes con NNRTI aún constituyen la primera elección.

Barrera de resistencia

Los NNRTI tienen baja «barrera de resistencia» o baja «barrera genética» y generan resistencia cruzada a todo el grupo ante una mutación puntual en una de las drogas. Por el contrario, los IP tienen elevada barrera de resistencia y se requieren varias mutaciones para que aparezca resistencia significativa. Este es un argumento a favor de los IP como drogas de primera línea. La mutación K103N asociada con EFV confiere resistencia a todos los NNRTI autorizados; sin embargo, la relativa fragilidad genética de estos agentes asociada con un buen «esqueleto» de NRTI podría ser útil como esquema de primera línea con NRTI activos.

Los regímenes potenciados con IP se indican en individuos que no adhieren al tratamiento. Según estudios clínicos, no aparece resistencia ante fracasos terapéuticos con regímenes basados con IP potenciados. Los pacientes con mala adherencia adhesión muestran más mutaciones con regímenes con NNRTI en comparación con esquemas con IP.

Eficacia

Los regímenes de antirretrovirales (ARV) de primera elección basados en NNRTI tomaron importancia luego del estudio Dupont 006, que demostró mayor respuesta al tratamiento con zidovudina (AZT)/lamivudina (3TC)/EFV versus AZT/3TC/indinavir en pacientes sin terapia previa. Diferentes estudios demostraron la superioridad de regímenes con EFV más 2 NRTI en comparación con un IP (IDV) no potenciado con ritonavir.

IP potenciados versus NNRTI

El primer estudio amplio y aleatorizado que comparó esquemas de tratamiento basados en IP o NNRTI fue el ACTG 5412. Los pacientes infectados por VIH fueron divididos en forma aleatoria en 3 grupos para recibir lopinavir (LPV)/r + 2 NRTI (n = 255), EFV + 2 NRTI (n = 250) o un esquema «ahorrador» de nucleósidos: EFV + LPV/r. Los NRTI fueron 3TC, tenofovir, estavudina o AZT. El fracaso virológico aconteció más tempranamente en pacientes tratados con LPV/r + 2 NRTI en comparación con EFV + 2 NRTI (p = 0.006). Los incrementos de células T CD4 + fueron mayores en el grupo tratado con LPV/r (p = 0.01) y se observaron más mutaciones y grado de resistencia en el grupo que recibió EFV + 2 NRTI. Estos resultados determinaron cambios en las normas británicas de tratamiento que recomiendan regímenes con EFV en lugar de IP potenciados. En términos comparativos, EFV demostró superioridad sobre los regímenes de IP potenciados como fosamprenavir/r, SQV/r y LPV/r.

Barlett y colaboradores revisaron 49 ensayos en un metaanálisis y no encontraron diferencias respecto de la supresión virológica entre regímenes basados en IP/r o NNRTI. Sin embargo, los pacientes bajo regímenes basados en IP potenciados mostraron aumento significativo de las células T CD4 +.

Los estudios que evaluaron cambios y rotaciones del esquema terapéutico apoyaron el uso de NNRTI sobre IP. En el estudio ATHENA se eligieron pacientes con carga viral < 50 copias/ml en tratamiento con IP para continuar con el IP o cambiar en forma aleatoria por abacavir o EFV. Luego de 104 semanas de seguimiento, se observó fracaso virológico (carga viral detectable > 500 copias/ml) en 5.7% de los pacientes que continuaron con el IP, en 10.1% de los cambiados a abacavir y en el 2.9% de los que recibieron EFV.

Esquemas con NNRTI versus regímenes con 3 NRTI

El estudio ACTG 5095 demostró la superioridad de los esquemas ARV con 2 o 3 nucleósidos más EFV respecto de los regímenes combinados con 3 NRTI (AZT/3TC/abacavir). No obstante, este esquema puede ser utilizado como inducción-mantenimiento.

EFV versus NVP

En el estudio 2NN, 1 200 pacientes sin tratamiento ARV previo fueron divididos en forma aleatoria para recibir 4 combinaciones posibles basadas en estavudina/3TC: 200 mg de NVP cada 12 horas, 400 mg una 1 vez al día de NVP, 600 mg/día de EFV, o 400 mg de NVP + 800 mg/día de NVP. Se observó fracaso terapéutico (definido como falla virológicafracaso virológico, progresión de la enfermedad o necesidad de cambio de tratamiento) en el 43.6%, 43.7%, 37.8% y 53.1% de los grupos, respectivamente. A las 48 semanas, los fracasos terapéuticos fueron significativamente inferiores en el grupo que recibió EFV en comparación con EFV/NVP (p = 0.0003); no obstante, no hubo diferencias significativas en relación con la supresión viral (< 50 copias/ml a las 48 semanas) o la recuperación inmunológica entre los grupos. No se recomienda asociar NVP con EFV debido a la mayor incidencia de toxicidad y eventos adversos sin mejoría significativa en la eficacia.

Diferentes estudios de cohorte y retrospectivos publicaron distintos resultados a favor y en contra de NVP y EFV. Los pacientes tratados con regímenes con EFV tienen mayor posibilidad de presentar efectos adversos de la esfera neuropsiquiátrica, mientras que la hepatoxicidad y las reacciones cutáneas (exantemas) resultan más frecuentes en aquellos que reciben NVP.

Efectos adversos

Hepatotoxicidad

Se observa con frecuencia en pacientes con VIH y coinfección por el virus de hepatitis B o C (VHC). En la actualidad, es la causa de mortalidad más frecuente en esta población. Se estima que dos tercios de los pacientes infectados por VIH se encuentran coinfectados por VHC. Los regímenes ARV vigentes se asocian con diferentes grados de hepatoxicidad (1 a 4). La droga más hepatotóxica es NVP y este efecto adverso se incrementa en pacientes coinfectados. En el estudio 2NN se diagnosticaron con mayor frecuencia efectos adversos hepatobiliares con expresión clínica y alteraciones de laboratorio entre los pacientes tratados con NVP versus EFV. Además, la hepatoxicidad fue más habitual cuando la NVP se administró en dosis única de 400 mg que cuando se indicó cada 12 horas (200 mg cada 12 horas). Las transaminasas se elevan durante las primeras 6 semanas de tratamiento.

Un estudio prospectivo encontró hepatoxicidad grave (grado 3 o 4) en 568 pacientes que recibieron NNRTI como parte de la TARGA. El 15.6% fue tratado con NVP y el 8%, con EFV. Debe destacarse que sólo el 32% y 50% de los episodios producidos por NVP y EFV, respectivamente, fueron diagnosticados durante las 12 primeras semanas de tratamiento (período de mayor riesgo). El riesgo fue superior en pacientes con coinfección por virus de hepatitis o que recibieron IP. No obstante, el 84% de los sujetos coinfectados por el virus de la hepatitis B o C no evidenciaron hepatotoxicidad grave. Por lo tanto, la coinfección por HBV o HCV el virus de la hepatitis B o C no contraindica necesariamente la administración de NNRTI.

Otro estudio retrospectivo realizado en mujeres que iniciaron TARGA durante el embarazo señaló mayor grado de hepatotoxicidad (grado 3 o 4) en aquellas con niveles basales de CD4 más elevados en comparación con las que presentaron menor grado de hepatoxicidad. Según un metaanálisis (Benhamou y colaboradores) en el que se revisaron 20 estudios, se observaron elevaciones de las transaminasas más marcadas en pacientes que recibieron NNRTI en comparación con aquellos tratados con NRTI, IP/r e IP no potenciados. Sin embargo, el aumento del nivel de las transaminasas fue registrado en un número significativamente mayor de individuos tratados con IP e IP potenciados con ritonavir en comparación con los NRTI. Los pacientes coinfectados por VHC mostraron tendencias similares que no alcanzaron significación estadística.

Hipersensibilidad cutánea

La mayor incidencia de rash cutáneo aparece durante las 6 primeras semanas de tratamiento y puede ser causa de abandono de la terapia. La frecuencia de rash cutáneo grave observada en el estudio 2NN fue mayor con NVP (1 vez al día) que con EFV; sin embargo, señalan los autores, cualquier ARV puede producirlo.

Fibrosis hepática

La TARGA puede demorar la fibrosis que aparece en pacientes coinfectados por VIH/VHC, aunque se desconoce la correlación entre fibrosis hepática y ARV. Según estudios histopatológicos realizados por Macías y colaboradores, los sujetos tratados con NVP en comparación con IP presentaron mayor riesgo de fibrosis grave (grado 3 o 4).

Efectos adversos asociados con IP: dislipidemia

En estadios avanzados, la misma infección por VIH per se es causa de dislipidemia. Los IP se asocian con elevación de los niveles de lípidos, colesterol y triglicéridos. Incluso el atazanavir, vinculado a un buen perfil lipídico, puede producir dislipidemia. En el estudio 2NN, la NVP se asoció con mejorías en los valores de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc [high-density lipoprotein cholesterol]) y en la tasa colesterol total/HDLc.

Eventos cardiovasculares

El riesgo cardiovascular aumenta de manera proporcional a la expectativa de vida. Los pacientes con VIH presentan con frecuencia enfermedad cardíaca isquémica asintomática. La TARGA aumenta levemente el riesgo de infarto de miocardio; no obstante, desde 2001 se observa menor número de casos, quizá debido al mejor control de la dislipidemia.

Recientemente, se comparó la presión arterial de pacientes con VIH bajo TARGA basada en EFV o LPV/r. Los pacientes que recibieron la última combinación presentaron aumentos significativos de la presión arterial (mediados por el incremento del índice de masa corporal) en comparación con aquellos tratados con EFV.

Neurotoxicidad

Los efectos neuropsiquiátricos secundarios a EFV (mareos, dificultad de concentración, cambio en los hábitos del sueño) se observan al inicio del tratamiento y suelen disminuir en forma significativa con el tiempo.

Número de pastillas (pill burden)

Incluso las reducciones pequeñas en el número de comprimidos del esquema ARV se asocian con mejorías significativas en la calidad de vida. Se han producido resultados contrapuestos respecto de si el menor número de pastillas de un esquema se asocia con mejor adhesión al tratamiento. Los esquemas con NNRTI cuentan con el menor número de comprimidos diarios a pesar de los adelantos alcanzados con los IP.

Resistencia

Los regímenes de ARV con NNRTI deben interrumpirse en 2 tiempos debido a la vida media prolongada de EFV y NVP; primero deben abandonarse los NRTI. La interrupción simultánea de todos los fármacos puede resultar en monoterapia con NNRTI que aumenta el riesgo de resistencia. La monoterapia con NVP selecciona rápidamente cepas resistentes con mutaciones (Y181C). Según algunos estudios, los niveles plasmáticos de NVP y EFV permanecen activos hasta 7 y 14 días, respectivamente, después de haber suspendido ambas drogas. El EFV se metaboliza en el hígado a través del sistema enzimático citocromo p450, isoenzima 2B6. El polimorfismo presente en el gen 2B6 altera la velocidad de eliminación de EFV.

Embarazo

La utilización de NVP o EFV durante el embarazo se asocia con defectos de nacimiento. Diferentes estudios señalaron su prevalencia con NNRTI administrados durante el primer trimestre de 2% y 2.2% con NVP y EFV, respectivamente. Estos valores son similares con índices globales de defectos de nacimiento (3.1%). Debe destacarse que la NVP pertenece a la categoría C (no descarta riesgos en seres humanos) de drogas utilizadas durante el embarazo en comparación con la categoría B (no existe información de riesgo en seres humanos) de SQV, atazanavir y emtricitabina. El EFV fue recategorizado de C a D (información de riesgo) en 2004 luego de observarse defectos neurales en recién nacidos de madres tratadas con la droga durante el primer trimestre y, en la actualidad, se recomienda evitarlo durante la gestación. Antes de iniciar EFV en mujeres fértiles deben realizarse pruebas de embarazo y elegir drogas alternativas si el embarazo se diagnostica durante el tratamiento con EFV.

En general, NVP se utiliza durante el embarazo y no hay estudios en animales que demuestren teratogenicidad. Sus limitaciones dependen del nivel de CD4 y aplican para mujeres que iniciarán TARGA durante la gestación. Los ensayos clínicos y estudios de cohorte señalan seguridad de NVP durante la gestación el embarazo cuando se administra dentro de los límites recomendados de CD4.

Los únicos IP aprobados por las US Guideliness para ser utilizados en el embarazo son NFV y SQV/r.

Transmisión maternofetal

La infección neonatal es infrecuente cuando se indica TARGA a la madre y se realiza una planificación cuidadosa del parto. Las drogas comúnmente utilizadas en el embarazo son AZT y NVP en dosis única (NVPdu). El estudio HIVNET 012, realizado en Uganda en 600 mujeres embarazadas, demostró menor número de infecciones por VIH en recién nacidos de madres tratadas durante la gestación con NVPdu (200 mg a la madre durante el trabajo de parto y 2 mg/kg durante 72 horas al recién nacido) en comparación con AZT (600 mg al inicio del trabajo de parto y luego 300 mg cada 3 horas hasta el parto a la madre y 4 mg/kg cada 12 horas durante 7 días al recién nacido). La frecuencia de eventos adversos fue similar en ambos grupos. La desventaja del régimen NVPdu es la futura aparición de resistencia a NNRTI; el 19% de las mujeres la presentaron luego de 6 a 8 semanas de NVPdu. El porcentaje de mutaciones en NNRTI depende del subtipo viral. Las mujeres infectadas por el subtipo C tuvieron 69.2% de resistencia en comparación con 19.4% y 36.1% de pacientes infectadas por los subtipos A y D (p < 0.0001). El agregado de NRTI al régimen con NVPdu puede limitar la emergencia de mutaciones de resistencia. A pesar de las ventajas del régimen NVPdu por su eficacia y bajo costo, existe riesgo de transmisión de VIH a través de la lactancia. Por lo tanto, se recomienda tratamiento ARV prolongado posterior al parto en lugares donde la lactancia es la única forma de alimentación.

Interacciones farmacológicas

Deben considerarse al iniciar la TARGA. Pueden ser complejas, impredecibles y, aún, muchas se desconocen. La interacción entre ARV y tuberculostáticos es de importancia en países subdesarrollados. En Uganda, la interacción con drogas antituberculosas es la razón principal de cambio o suspensión de la TARGA. Si es posible, la TARGA debe iniciarse luego de completar la fase de inducción del tratamiento antituberculoso. La rifampicina es un potente inductor del sistema enzimático citocromo p450 que disminuye las concentraciones de la mayoría de los IP en un 75% a 79%. Está contraindicada con SQV/r porque causa aumento de la hepatotoxicidad. La interacción de rifampicina con NNRTI es menos marcada, reduce las concentraciones de EFV en 25% en individuos con más de 50 kilos y es aconsejable elevar la dosis de EFV de 600 mg a 800 mg, aunque no siempre es necesario. Por último, las drogas antimaláricas pueden interactuar potencialmente con agentes ARV; por ejemplo, la quinina se metaboliza por la CYP 3A4 y puede interactuar con NNRTI e IP potenciados.

Conclusiones

Los regímenes con NNRTI son los más evaluados y convenientes para pacientes sin tratamiento ARV previo. En la actualidad, estos esquemas pueden ser útiles en países subdesarrollados pero existe riesgo de interrupción del tratamiento. La administración de NVPdu puede aumentar la resistencia y, en el futuro, debe considerarse a los IP como tratamiento de primera línea.

Especialidad: Bibliografía - Infectología