Actualización sobre la Encefalopatía de Hashimoto

• AUTOR : Mocellin R, Walterfang M, Velakoulis D
• TITULO ORIGINAL : Hashimoto’s Encephalopathy: Epidemiology, Pathogenesis and Management
• CITA : TCNS Drugs 21(10):799-811, 2007
• MICRO : Análisis de la epidemiología, las características clínicas, el diagnóstico, la patogenia y el tratamiento de la encefalopatía de Hashimoto.

Introducción

La encefalopatía de Hashimoto es una patología clínicamente heterogénea, de posible origen autoinmune, que consiste en una encefalopatía que responde a los corticoides y se caracteriza por títulos séricos elevados de anticuerpos antitiroideos, por lo general sin alteraciones hormonales tiroideas. Este artículo constituye una actualización de los conocimientos actuales sobre esta forma de encefalopatía en cuanto a epidemiología, patogenia, características clínicas, pruebas de laboratorio y diagnóstico por imágenes y tratamiento.

Métodos

Se realizó una búsqueda bibliográfica en las bases de datos National Library of Medicine Ovid Medline (entre enero de 1966 y enero de 2007) y National Centre for Biotechnology Information PubMed.

Epidemiología

La encefalopatía de Hashimoto es una enfermedad rara; la estimación de su incidencia y prevalencia es dificultosa. En un estudio prospectivo se estimó una prevalencia de 2.1/100 000 personas. Se comunicaron casos en todo el mundo tanto en adultos y ancianos como en niños. La media de edad de aparición es entre los 45 y los 55 años, con un rango entre 9 y 86 años. En la población adulta, hay un claro predominio femenino, con una relación mujer:hombre aproximada de 5:1. En la población pediátrica, se encontró una distribución igual en cuanto al sexo. La encefalopatía de Hashimoto se asoció con otros trastornos antoinmunes, como diabetes mellitus tipo 1, lupus eritematoso sistémico (LES) y síndrome de Sjögren. Si bien hay pruebas significativas acerca de que la enfermedad tiroidea autoinmune puede ser familiar, no se informaron casos familiares de encefalopatía de Hashimoto.

Características clínicas

La característica central de la encefalopatía de Hashimoto es una encefalopatía (100% de los casos) que se identifica por alteración de la conciencia, deterioro de la atención y la cognición, y cambios asociados en la conducta (excitación o letargo) y la personalidad. Puede tener evolución progresiva e insidiosa (40% de los casos), o fluctuante con recaídas y remisiones (50% de los casos). En más del 80% de los pacientes se informó alguna forma de disfunción cognitiva (alteraciones en la memoria o en el lenguaje), mientras en el 90-100% de los casos, se observaron cambios conductuales (conducta desorganizada y descuido personal). Los síntomas neuropsiquiátricos comprenden síntomas psicóticos, especialmente delirio de persecución y alucinaciones (sobre todo de tipo visuales), que se observaron en hasta el 30% de los pacientes; las alteraciones en el estado de ánimo (depresión o euforia) se encontraron en el 10-20% de los casos. Las convulsiones constituyen una manifestación frecuente de la encefalopatía de Hashimoto (60-70%) y consisten en episodios focales motores, tónico-clónicos generalizados y mioclónicos; puede aparecer estado convulsivo y convulsiones parciales complejas. Se describieron episodios tipo accidente cerebrovascular (ACV) en aproximadamente el 25-30% de los casos, caracterizados por deficiencias sensoriales y motoras unilaterales que afectan diferentes territorios vasculares en el mismo paciente, por lo general de curso fluctuante. En un tercio de los pacientes se describieron mioclonías y temblores. Son comunes los trastornos del sueño, como hipersomnolencia, insomnio y movimientos oculares rápidos. Los síntomas sistémicos como malestar, fatiga y fiebre (rara) son menos frecuentes. También pueden observarse cefaleas, alteraciones en la marcha y ataxia y, más raramente, nistagmo, temblor palatino, movimientos coreiformes y signos de compromiso cerebeloso.

La mayoría de los casos de encefalopatía de Hashimoto se caracteriza por recaídas y remisiones y no hay un patrón que diferencie la presentación en distintas edades o entre los sexos. Algunas investigaciones distinguen 2 subtipos clínicos: el primero, caracterizado por un curso de recaídas y remisiones con episodios similares a un ACV más frecuentemente que convulsiones y, el segundo, con un comienzo insidioso, a mayor edad, con disfunción cognitiva progresiva y prominente, convulsiones y alteraciones conductuales. La mayoría de los pacientes responde bien a los corticoides.

Determinaciones de laboratorio y diagnóstico por imágenes

En la mayoría de los casos de encefalopatía de Hashimoto, los análisis de rutina de sangre son normales. Con frecuencia se observan hallazgos inespecíficos, como aumentos leves en los marcadores séricos de inflamación, como eritrosedimentación, proteína C reactiva y enzimas hepáticas. En algunos pacientes se detectan marcadores de enfermedad autoinmune como anticuerpos antinucleares, antígenos nucleares extraíbles, factor reumatoideo, anticuerpos antigliadina y anticuerpos antineuronales. Estas investigaciones no son de utilidad para el diagnóstico y probablemente representan la asociación frecuente entre encefalopatía de Hashimoto y tiroiditis autoinmune de Hashimoto u otros trastornos autoinmunes.

La característica distintiva de la encefalopatía de Hashimoto es la detección de anticuerpos antitiroideos. En el contexto del cuadro clínico, los títulos altos de anticuerpos antitiroideos, especialmente anticuerpos antimicrosómicos (anticuerpos antiperoxidasa) confirman el diagnóstico de encefalopatía de Hashimoto, ya que en casi el 100% de los casos se informó este hallazgo. El nivel de anticuerpos antiperoxidasa no se correlaciona con la gravedad de la enfermedad. Los anticuerpos antitiroglobulina se encuentran presentes en aproximadamente el 70% de los pacientes. Recientemente se detectaron anticuerpos anti-α-enolasa en pacientes con diagnσstico de encefalopatνa de Hashimoto, pero no en un grupo control. Si bien este autoantígeno se detectó en los tejidos cerebral y tiroideo, resta demostrar su significación en la encefalopatía de Hashimoto y su utilidad en el diagnóstico.

La función tiroidea suele ser normal en los aspectos clínico y bioquímico. La mayoría de los pacientes con encefalopatía de Hashimoto son clínicamente eutiroideos o subclínicamente hipotiroideos (niveles bajos de hormonas tiroideas sin signos clínicos) en más del 60% de los casos. Los informes de hipotiroidismo clínico en la encefalopatía de Hashimoto varían entre el 0-20%, mientras que el hipertiroidismo subclínico o clínico es mucho menos frecuente (< 10%).

En el líquido cefalorraquídeo (LCR) se encuentra hiperproteinorraquia en el 80% de los casos y pleocitosis linfocitaria leve entre el 20% y 80%. La síntesis de IgG puede estar aumentada, aunque las bandas oligoclonales de inmunoglobulinas después de la electroforesis en gel son infrecuentes.

En pocos pacientes se informó aumento de la proteína 14-3-3 (un marcador inespecífico de lesión neuronal difusa), que no es específica para el diagnóstico.

Los hallazgos electroencefalográficos son inespecíficos. Las alteraciones más frecuentes son ondas lentas asociadas con el proceso encefalopático, que por lo general reflejan la gravedad del cuadro clínico. Otros hallazgos comprenden ondas trifásicas y respuestas fotomiogénicas y también trastornos epilépticos.

En el 50% de los casos se detectaron alteraciones en la tomografía computarizada (TC), aunque en general son inespecíficas. Los hallazgos consisten en atrofia generalizada y cambios en la sustancia blanca periventricular, así como alteraciones focales de la sustancia blanca subcortical. Se detectaron anomalías similares en la resonancia magnética y en el 50% de los pacientes las imágenes fueron normales. Sin embargo, se informaron hallazgos más específicos, como incremento difuso de la señal en las imágenes ponderadas en T2 y recuperación de la inversión atenuada por líquido (fluid atenuated inversion recovery) en la sustancia blanca subcortical y cortical, con reforzamiento dural. Algunos de estos cambios suelen revertir con el tratamiento con corticoides. La TC con emisión de fotón simple mostró patrones inespecíficos de disminución en el flujo sanguíneo cortical y de los ganglios basales. No se informaron alteraciones en la tomografía por emisión de positrones. La angiografía cerebral convencional y la angiografía por resonancia magnética generalmente no muestran anomalías.

Rara vez se realiza biopsia cerebral en la encefalopatía de Hashimoto. Los hallazgos son inespecíficos, como infiltrado linfocitario perivascular, inflamación perivascular crónica y gliosis leve. Dado que la mayoría de los diagnósticos se efectúan de acuerdo con el cuadro clínico y los anticuerpos antiperoxidasa, la biopsia cerebral sólo está indicada si el cuadro es atípico, el tratamiento es ineficaz, el estado clínico del paciente se deteriora o se considera otro diagnóstico.

Diagnóstico. Diagnósticos diferenciales

El diagnóstico se realiza en primera instancia mediante la exclusión de las causas tóxicas, metabólicas e infecciosas de encefalopatía con el examen del LCR y las neuroimágenes.

El cuadro clínico de una encefalopatía con recaídas y remisiones, caracterizado por convulsiones, episodios de tipo ACV, signos neurológicos como mioclonías y temblores, alteraciones cognitivas y alucinaciones y otros síntomas psicóticos, en una mujer, es altamente sugestivo de encefalopatía de Hashimoto. Los análisis de rutina normales, los hallazgos inespecíficos en las neuroimágenes y en el LCR (excepto la hiperproteinorraquia) y los signos de encefalopatía en el electroencefalograma avalan el diagnóstico. Los estudios de función tiroidea no son útiles, aunque pueden identificar disfunción tiroidea subclínica. La detección de anticuerpos antitiroideos (especialmente antiperoxidasa) confirma el diagnóstico. Debido a que los anticuerpos antiperoxidasa se detectan hasta en el 10% de la población general, los títulos elevados (más de 100 veces lo normal), junto con las características clínicas de la encefalopatía de Hashimoto, son necesarios antes de establecer el diagnóstico. En el 100% de los pacientes con encefalopatía de Hashimoto se detectan anticuerpos antiperoxidasa positivos (casi siempre con altos títulos > 200 U/ml) y en el 70%, anticuerpos antitiroglobulina positivos. La respuesta a los corticoides avala el diagnóstico. Sin embargo, la encefalopatía de Hashimoto puede presentarse con un curso de deterioro más progresivo. Por ende, se la debe considerar en los pacientes con demencia acompañada por fluctuaciones en el nivel de la conciencia, signos neurológicos y, sobre todo, trastornos convulsivos. En los pacientes con diagnóstico de enfermedad de Alzheimer, demencia vascular o demencia con cuerpos de Lewy y estas características clínicas debe considerarse el diagnóstico de encefalopatía de Hashimoto. Por lo tanto, el diagnóstico suele efectuarse sobre la base de un alto índice de sospecha, la exclusión de otras causas de encefalopatía y la detección de altos títulos de anticuerpos antitiroideos (anticuerpos antiperoxidasa).

Los diagnósticos diferenciales comprenden enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, manifestaciones neuropsiquiátricas del LES, vasculitis primarias del sistema nervioso central, hipofisitis autoinmune, demencias rápidamente progresivas como la enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy y encefalitis límbicas paraneoplásicas y no paraneoplásicas.

Patogenia

La patogenia de la encefalopatía de Hashimoto se desconoce. Los vínculos con la enfermedad tiroidea autoinmune y otros trastornos autoinmunes y los anticuerpos asociados avalan un proceso inmunitario, al igual que la respuesta a los corticoides. Es probable que los anticuerpos antitiroideos no desempeñen un papel patogénico directo. Los hallazgos anatomopatológicos pueden indicar un proceso inflamatorio, pero con frecuencia están ausentes las características de una vasculitis grave. También se observó desmielinización en la resonancia magnética y a nivel histopatológico, por lo general asociada con infiltrados linfocitarios perivasculares sin pérdida significativa de la integridad axonal. Algunos investigadores postularon que la encefalomielitis diseminada aguda recurrente es el proceso responsable de la desmielinización en los casos de encefalopatía de Hashimoto. Es posible que esta enfermedad pueda agruparse con las meningoencefalitis inflamatorias autoinmunes no vasculíticas que incluyen trastornos como las encefalitis límbicas paraneoplásicas y no paraneoplásicas y las encefalopatías asociadas con el LES y el síndrome de Sjögren. Algunos autores han sugerido abandonar cualquier vínculo con el término Hashimoto y denominar la patología encefalopatía asociada con tiroiditis autoinmune con respuesta a los corticoides para reflejar mejor los conceptos patogénicos actuales, aunque limitados, de esta enfermedad.

Tratamiento

Casi todos los pacientes con encefalopatía de Hashimoto tienen buena respuesta a las altas dosis de corticoides. Los que no responden suelen tener un cuadro clínico atípico, otras características de enfermedad degenerativa u otro diagnóstico, como enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. En la mayoría de los tratamientos se emplean dosis altas de corticoides de 1-2 mg/kg de prednisolona. La terapia con corticoides casi siempre es eficaz, pero pueden producirse recaídas si el tratamiento se interrumpe abruptamente y algunos pacientes requieren cursos prolongados (más de 1 año). La mejoría clínica suele observarse en las primeras 4-6 semanas de tratamiento y luego la dosis de corticoides se disminuye lentamente. Hay pocos datos que permitan predecir la duración de la terapia y los médicos deben basarse en la respuesta individual y en la tolerancia a la reducción de las dosis de corticoides. La duración de la terapia varía entre 4 meses y 10 años. Hay pocas pruebas longitudinales que correlacionen los anticuerpos antiperoxidasa con la respuesta al tratamiento. Las altas dosis de metilprednisolona en pulsos (1 g/día por 3-5 días), para evitar las complicaciones a largo plazo de los cursos prolongados con corticoides, resultaron eficaces.

Ciertos pacientes con encefalopatía de Hashimoto sólo tienen una respuesta parcial o son refractarios a los corticoides. Algunos datos indican que la azatioprina puede ser de utilidad en estos casos, casi siempre en combinación con los corticoides. Las inmunoglobulinas intravenosas y la plasmaféresis pueden ser eficaces como tratamiento inicial o cuando los corticoides no son efectivos. Otros tratamientos, como ciclofosfamida y metotrexato, tuvieron un grado variable de eficacia.

Las medidas de sostén también son importantes en los pacientes con encefalopatía de Hashimoto (líquidos, analgesia, control de las enfermedades infecciosas comórbidas). Las convulsiones requieren medicación antiepiléptica y los síntomas neuropsiquiátricos, como psicosis persistente, pueden responder a los antipsicóticos atípicos como la olanzapina y la risperidona.

Especialidad: Bibliografía - Neurología