Actualización sobre la Terapia Hormonal en la Menopausia

• AUTOR: Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine
• TITULO ORIGINAL: Estrogen and Progestogen Therapy in Postmenopausal Women
• CITA: Fertility and Sterility 86(Supl. 4):75-88, Nov 2006

 

El descenso en la producción ovárica de estrógenos, propio de la menopausia, origina algunos problemas en distintos tejidos, como piel, hueso, y los sistemas nervioso, cardiovascular y urogenital, que pueden ser tratados con terapia hormonal (TH). Sin embargo, tanto la intensidad de los síntomas como la respuesta al tratamiento presentan amplias variaciones.

Objetivos de la terapia

La indicación principal de la TH consiste en el alivio de los síntomas asociados con el hipoestrogenismo, el tratamiento de la atrofia urogenital y sequedad vaginal y la disminución del riesgo de ciertas afecciones más frecuentes en la menopausia. El tratamiento puede efectuarse con estrógenos solos (TE) o asociados con progestágenos (TEP). Cada mujer presenta un perfil característico de riesgo, que determina el beneficio que puede obtener de la TH, por lo que, en la práctica clínica, el médico debe efectuar un balance cuidadoso de riesgos y beneficios para cada paciente en forma individual, además de considerar los informes de nuevos ensayos clínicos.

Tratamiento de los síntomas por deficiencia de estrógenos

Síntomas neurovasculares

Los síntomas vasomotores, bajo la forma de sofocos y sudores nocturnos, son frecuentes en los primeros años de la menopausia, dado que se presentan en 50% a 85% de las mujeres, con impacto significativo en el 25% de los casos. Su aparición nocturna provoca trastornos del sueño, letargo y estado de ánimo depresivo. La gravedad y frecuencia son mayores luego de la menopausia quirúrgica y tienden a atenuarse con el tiempo; así, según informes del estudio Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI), que evaluó varios regímenes de TH (estrógenos equinos conjugados [EEC] solos o asociados con acetato de medroxiprogesterona [AMP] o progesterona micronizada, tanto en forma secuencial como continua), la incidencia de sofocos en mujeres tratadas con placebo fue desde 56% al inicio hasta 30% al tercer año, con persistencia de los síntomas luego de 10 años en una pequeña proporción de casos.

El tratamiento más eficaz es la TH, que también mejora las alteraciones del sueño y la calidad de vida, ya que numerosos ensayos clínicos con gran cantidad de pacientes han demostrado que la frecuencia de los sofocos se redujo en un 75% con este tratamiento, con clara superioridad frente al placebo. Estos beneficios se comprobaron en los estudios Heart and Estrogen/Progestin Replacement (HERS) y PEPI, pero la magnitud de los efectos se redujo luego del primer año de tratamiento.

Los resultados de la Women´s Health Initiative (WHI), que evaluó la TEP continua como prevención primaria, informaron mejorías significativas sólo sobre las alteraciones del sueño, el desempeño físico y los dolores corporales. En el subgrupo de 50 a 54 años que presentaba síntomas vasomotores leves o moderados, éstos y las alteraciones del sueño mejoraron al comenzar el tratamiento, pero no otros parámetros de calidad de vida.

Síntomas urogenitales

Los síntomas de atrofia urogenital, como la incomodidad sexual y la sequedad vaginal, son tratados eficazmente con estrógenos. El alivio sintomático es mayor cuando se aplican por vía vaginal y los beneficios del tratamiento se extienden al menos por 6 meses, aunque no se han evaluado períodos más prolongados.

Aunque la TE se ha recomendado para tratar la incontinencia urinaria -un problema que afecta a mujeres mayores de 60 años en proporciones que van del 5% a 14%-, los resultados son contradictorios. Un metanálisis informó mejorías sustanciales en mujeres tratadas con TE en comparación con aquellas que recibían placebo pero, en otros casos, como los ensayos PEPI, HERS o WHI, se informó agravamiento en las pacientes que ya presentaban incontinencia, con mayor frecuencia de aparición de este trastorno en el grupo tratado (16% a 17%), en comparación con placebo (9%).

Efectos colaterales asociados con el tratamiento de los síntomas

Uno de los motivos más frecuentes para la interrupción de la TH es el sangrado uterino irregular o frecuente, pero los factores como la edad > 60 años, el antecedente de histerectomía, la mayor edad al comenzar la TH y el uso de esquemas combinados continuos, con una dosis suficiente de progestágenos, reducen su aparición.

El aumento de sensibilidad mamaria fue significativamente superior en las pacientes tratadas con TEP del estudio WHI, en comparación con placebo (9.3% versus 2.4%), mientras que en el PEPI, el 4% de las participantes presentó sensibilidad mamaria al inicio, sin agravamiento con el TE frente a placebo.

Una gran proporción (34% a 48%) de la población del estudio PEPI refirió la presencia de síntomas osteomusculares, que mejoraron significativamente con TEP cíclica o continua, sin cambios en la frecuencia de cefaleas. Por su parte, algunas pacientes manifestaron aumento de peso con la TH, pero esos casos disminuyeron de manera sustancial en los grupos tratados con TEP, luego de 12 y 36 meses, en especial entre las pacientes que recibieron EEC/AMP continuo (odds ratio [OR]: 0.61; intervalo de confianza del 95% [IC]: 0.41-0.91).

En el estudio HERS, que incluyó una población de mayor edad, las pacientes tratadas con TH refirieron irritación genital, flujo vaginal, síntomas mamarios y sangrado uterino, con disminución del sangrado al continuar el tratamiento. La evaluación endometrial con biopsia fue necesaria en el 33% del grupo que recibía TEP en la WHI, en comparación con 6% en el grupo placebo. No se comprobaron diferencias entre los grupos respecto del aumento del peso.

Empleo de hormonas para prevenir enfermedades

Osteoporosis y fracturas

La osteoporosis es uno de los factores más importantes que determinan el riesgo de presentar fracturas. Las evaluaciones del efecto de la TH sobre la densidad mineral ósea, efectuadas en ensayos clínicos sobre prevención de fracturas, indican que el tratamiento mantiene o mejora los valores en columna, fémur proximal y radio. Los resultados combinados de varios estudios clínicos que evaluaron los efectos sobre el riesgo de fracturas demostraron que la TH se asoció con disminución de un tercio (RR: 0.64) en el riesgo general de fractura de cadera. Además, se comprobó la reducción sustancial en el riesgo de presentar cualquier fractura, tanto con TEP como con TE. El efecto absoluto de la TH sobre la fractura de cadera es escaso, por lo que no debe considerarse un tratamiento preventivo, dado que existen alternativas con mejores ecuaciones riesgo/beneficio.

Demencia senil y deterioro cognitivo

A lo largo de la vida, más de un tercio de las mujeres mayores de 65 años presentará demencia, pero este riesgo parece reducirse en 34% en pacientes que reciben TH (OR: 0.66), aunque los estudios epidemiológicos han obtenido resultados conflictivos.

Los informes de un metanálisis sobre mujeres sanas demostró que la TH se asocia con buenos puntajes en las pruebas cognitivas, en coincidencia con informes recientes del Nurses’ Health Study (NHS). Los datos no muestran diferencias entre TE y TEP, y señalan que tanto las usuarias previas de TH como las actuales por más de 10 años muestran menor riesgo de presentar enfermedad de Alzheimer (RR: 0.59). En el Women´s Health Initiative Memory Study (WHIMS), el deterioro cognitivo leve y la probabilidad de presentar demencia no pudieron prevenirse por medio de la TH. No existe información de nivel I que permita sostener el papel preventivo de la TE o la TEP frente al deterioro cognitivo o la demencia; asimismo, es poco probable que la progresión de los síntomas pueda demorarse por el uso de TH.

Cardiopatía coronaria

Entre las mujeres posmenopáusicas, las enfermedades cardiovasculares constituyen la principal causa de muerte, por lo que se han llevado a cabo numerosos estudios para evaluar el papel preventivo de la TH, con las muertes por enfermedad cardiovascular y los infartos de miocardio no letales como criterios de valoración.

Los estudios epidemiológicos fueron revisados en 1996 y los resultados se publicaron en un boletín de la Organización Mundial de la Salud, en el que se señalaba la disminución del riesgo cardiovascular del 44% entre usuarias de TH (RR: 0.56) en comparación con aquellas no usuarias, en coincidencia con datos del NHS, que sugerían menor riesgo de eventos coronarios graves entre las usuarias actuales en comparación con las mujeres que nunca habían sido tratadas. Asimismo, se informó que en la TEP, el progestágeno afectaba algunos de los efectos favorables sobre los lípidos, con lo que la reducción promedio del riesgo fue de 39% con TE y de 31% con TEP.

Por medio de mediciones angiográficas del diámetro de las arterias coronarias se demostró que la TH no demora la progresión de las lesiones ateroscleróticas en ninguna de sus formas. Los ensayos clínicos sobre prevención primaria con TH no lograron demostrar beneficios, dado que en la rama TEP de la WHI, el tratamiento se asoció con un aumento pequeño pero significativo del riesgo de cardiopatía coronaria, en comparación con placebo (hazard ratio o proporción de riesgo [PR]: 1.29; IC: 1.02-1.63). No se observó incremento sustancial en la mortalidad por causas cardiológicas, pero las mujeres con más de 20 años de menopausia o niveles altos de colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad al inicio del estudio mostraron un aumento adicional del riesgo. En la rama TE, los datos señalaron que el riesgo de cardiopatía coronaria no se incrementó en forma significativa por el tratamiento, en comparación con placebo (PR: 0.95).

Algunos datos recientes avalan la posibilidad de que el inicio de la TH al principio de la menopausia mejore el riesgo de cardiopatía coronaria, mientras que, luego de 10 años, los efectos sobre el riesgo no son significativos.

El metanálisis de datos conjuntos correspondientes a 30 trabajos, con más de 26 000 participantes, permitió demostrar que la TH disminuye la mortalidad total en mujeres < 60 años (OR: 0.61), pero no en aquellas que superan esa edad (OR: 1.03). Entre las pacientes más jóvenes se registraron 14 muertes por cada 10 000 mujeres, mientras que en las mayores esta cifra llegó a 175 cada 10 000. No obstante, el beneficio absoluto en mujeres jóvenes es reducido, lo que señala una baja probabilidad de afectar la mortalidad por causas cardiovasculares, a través de la TH.

Prevención secundaria. Se realizaron 2 ensayos clínicos sobre prevención secundaria con valoración de resultados cardiovasculares: la rama TEP del estudio HERS y el Estrogen for Prevention of ReInfarction Trial (ESPIRIT). Los resultados del estudio HERS y del HERS II, una evaluación de seguimiento por más de 2 años, no demostraron efectos beneficiosos sobre el infarto o la muerte por enfermedad cardiovascular. Por su parte, en el estudio ESPIRIT, la frecuencia de reinfarto cardíaco no fatal o de muerte por enfermedad cardiovascular no varió por efecto del tratamiento. Los resultados presentados demostraron que la TEP no debe indicarse para la prevención secundaria de enfermedades cardiovasculares sino que debe promoverse la utilización de otras medidas probadas y eficaces, como la aspirina, las estatinas y los beta bloqueantes.

Cáncer de colon

Las mujeres posmenopáusicas presentan una incidencia aproximada de cáncer de colon de 16 casos anuales por cada 10 000 mujeres. La edad, los antecedentes familiares y la dieta son factores de riesgo reconocidos, pero se ha propuesto que el uso de anticoncepción oral, TE y TEP podrían reducir el riesgo.

El resumen de los datos epidemiológicos disponibles indica que la TH no afectó el riesgo de presentar cáncer rectal, pero sí se asoció con una disminución del 33% en el riesgo de cáncer de colon (RR: 0.66). Los resultados del seguimiento de las ramas TEP de los estudios HERS y WHI concuerdan con esta disminución del riesgo, en comparación con placebo, principalmente en la enfermedad localizada (RR: 0.56 en la WHI). Así, pese a los informes promisorios, actualmente no se debe indicar TE o TEP para reducir el riesgo de cáncer colorrectal.

Enfermedades que pueden ser más frecuentes con el tratamiento hormonal

Accidente cerebrovascular

Las mujeres posmenopáusicas en buenas condiciones de salud presentan una incidencia de accidente cerebrovascular (ACV) cercana a 2 por 1 000 por año, de los cuales más del 75% son de tipo isquémico. No existen datos concluyentes acerca del papel de la TH sobre el riesgo de ACV, pero en el NHS se informó una tendencia al aumento de riesgo entre usuarias de TEP, también observada en el HERS. El riesgo fue superior en 3.2 veces en el subgrupo de pacientes con fibrilación auricular, una condición que predispone al ACV.

En el estudio de prevención primaria de la WHI, los incrementos del riesgo por TEP no resultaron significativos, pero fueron más marcados para el ACV isquémico. En el estudio ESPIRIT, que evaluó el ACV como criterio secundario en mujeres con antecedente de infarto de miocardio, el RR llegó a 1.64, frente a placebo, mientras que en la rama TE de la WHI, el incremento rozó la significación estadística. Por último, en el estudio de prevención secundaria Women´s Estrogen for Stroke Trial se demostró que la TE no redujo el riesgo de un nuevo ACV o la mortalidad, entre pacientes con ACV o accidente isquémico transitorio reciente.

En general, los datos indican un incremento del riesgo de ACV asociado con la TH, sin significación estadística, principalmente para el riesgo de ACV isquémico, mientras que los conocimientos son escasos respecto de las pacientes con mayor riesgo.

Tromboembolismo venoso

Entre las mujeres que reciben TH, el riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) aumenta en 1 a 2 veces, aunque su aparición es poco común y se produce tanto con TE como con TEP. En el estudio HERS se halló un RR de 2.66 y se estableció en 256 (IC: 157-692) el número de mujeres con enfermedad cardiovascular que debe recibir tratamiento, para causar 1 caso adicional de TEV. El riesgo no se limita al primer año de tratamiento cuando está aumentado 4 veces sino que persiste en el tercer año, para declinar con el tiempo hasta niveles no significativos. Estas tendencias en magnitud y tiempo se confirmaron en la WHI, pero el riesgo fue sustancialmente superior con TEP en comparación con la TE.

Por el momento no se sugiere el tamizaje para trombofilias antes de indicar TH, pero se investiga acerca de la forma de identificar los casos con mayor riesgo. La ruta de administración influye en el riesgo de TEV, dado que los estrógenos por vía oral ejercen mayor impacto sobre los factores de la coagulación.

Cáncer endometrial

El tratamiento con estrógenos sin oposición incrementa el riesgo de presentar cáncer de endometrio en unas 2.8 veces entre las usuarias de TE, frente a aquellas que nunca recibieron esta terapéutica; asimismo, al aumentar la duración, el riesgo tiende a incrementarse (desde 2.0 veces antes de los 5 años hasta 6.7 veces con mayor duración), y permanece elevado por más de 5 años luego de interrumpir el tratamiento. No existen diferencias entre las distintas preparaciones de estrógenos, pero se observa un incremento leve del riesgo con dosis más altas. El agregado de progestágenos disminuye el riesgo, en especial en los regímenes continuos, sin diferencias por el tipo de progestágenos.

Cáncer de mama

La incidencia de cáncer de mama en la posmenopausia es de unos 30 casos por 10 000 al año y, de acuerdo con los datos de más de 50 estudios epidemiológicos, el uso de hormonas incrementa este riesgo un 2.3% por año. El análisis de los datos de 4 estudios aleatorizados que reunieron 19 756 sujetos mostró un riesgo promedio de presentar cáncer de mama invasor de 0.81 en usuarias de TE, mientras que con TEP, el riesgo se informó en 1.70 a 1.89. Los informes también demostraron una rápida disminución del riesgo luego de interrumpir la terapia, para alcanzar cifras normales luego de 5 años.

No se comprobaron diferencias sustanciales atribuibles al tipo de estrógeno o progestágeno, la formulación, las dosis bajas o las distintas vías de administración, pero el aumento de riesgo asociado con TEP fue mayor para el carcinoma lobulillar que ductal. En las usuarias de TH no se incrementó el riesgo por antecedentes familiares de cáncer de mama y no se observaron diferencias significativas en el estadio tumoral o el grado de diferenciación; en tanto que la probabilidad de presentar receptores de estrógenos positivos fue mayor en las usuarias de TEP. Las recurrencias tendieron a ser más probables en pacientes con cáncer de mama que recibieron TH por síntomas menopáusicos, al tiempo que la mortalidad mostró una tendencia decreciente.

Los informes de los estudios HERS y WHI señalan un incremento por la TEP de 17 y 8 casos por cada 1 000 mujeres al año, por encima del riesgo natural de presentar cáncer de mama, que resulta equiparable al causado por paridad, obesidad y consumo de alcohol.

Cáncer ovárico epitelial

Se ha informado una posible asociación entre el uso de TH y el aumento del riesgo de cáncer ovárico epitelial, que comparte factores de riesgo hormonales y reproductivos con el cáncer de endometrio. En la WHI, los resultados del seguimiento por más de 5 años de los grupos con TEP y placebo mostraron un RR de 1.58, que concuerda con otros informes, mientras que del análisis conjunto de los datos de 2 501 mujeres evaluadas en estudios europeos, surge que la incidencia de cáncer de ovario fue 1.28 veces superior entre las usuarias de TH en comparación con las mujeres que nunca fueron tratadas.

El incremento del riesgo resultó significativo para la TE por más de 10 años (RR: 1.8), con aumento en la mortalidad entre usuarias (OR: 1.5). Todos los estudios han señalado en forma consistente el mayor riesgo de cáncer de ovario asociado con la utilización de TE, que parece anularse por el agregado de un progestágeno. Dado que se trata de una enfermedad poco frecuente, pero con elevada tasa de mortalidad, son necesarias nuevas investigaciones, ya que por el momento no es posible establecer si los efectos observados de la TH sobre el cáncer de ovario son reales, por sesgos o por azar.

Resumen y conclusiones

Cerca del 50% de las mujeres que comienza la menopausia presenta sofocos, pero su frecuencia disminuye al 30% luego de 3 años; sin embargo, a los 67 años persisten en hasta 16% de los casos.

El tratamiento de los síntomas vasomotores es el motivo principal para la prescripción de TH, por lo que la paciente característica tiene entre 45 y 60 años y recibe tratamiento por un lapso promedio no mayor de 3 años.

La atrofia urogenital puede tratarse eficazmente con estrógenos solos o con progestágenos, pero el tratamiento puede agravar la incontinencia urinaria.

El riesgo de fracturas por osteoporosis en cadera, vértebras y otras localizaciones puede disminuirse con la TH, pero el efecto sobre las fracturas de cadera es de escasa magnitud; por lo que este tratamiento no se recomienda sólo para la prevención de fracturas.

En estudios epidemiológicos se informó una reducción del 34% en el riesgo de demencia senil asociado con el uso de estrógenos, que no pudo confirmarse en el estudio WHIMS.

La prevención primaria o secundaria de la cardiopatía coronaria no es una indicación para la TH, dado que puede realizarse en forma eficaz con otras estrategias de salud y farmacológicas, cuyo valor está bien establecido. Las usuarias de TEP presentan mayor riesgo de TEV, cuya magnitud puede verse afectada por la vía de administración, pero muestra una tendencia descendente con la continuidad del tratamiento.

El riesgo de cáncer de mama se ve levemente -pero de manera significativa- afectado por el uso de TEP, equivalente a 8 nuevos casos anuales por cada 10 000 mujeres, que representan 41 casos de cáncer invasor, frente a 31 con placebo. El efecto se comprueba luego de 5 años de tratamiento y regresa a cifras normales después de algunos años de suspender la medicación. En mujeres histerectomizadas y usuarias de TE, la diferencia en la incidencia de cáncer de mama invasor no fue significativa, en comparación con placebo (26 y 33 nuevos casos anuales cada 10 000 mujeres, respectivamente).

Parece existir un aumento leve pero sustancial del riesgo de presentar cáncer ovárico epitelial en las usuarias de TE, no observado con TEP; en especial, cuando el tratamiento se continúa durante más de 10 años.

Entre los efectos colaterales de la TH se incluyen el aumento de sensibilidad mamaria, flujo vaginal y sangrado uterino, pero el aumento de peso no resulta más frecuente entre las usuarias.

El tratamiento de los síntomas vasomotores moderados y graves, de la atrofia vulvovaginal y la prevención de la osteoporosis en la actualidad constituyen las únicas indicaciones de la TH, concluyen los autores.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología