Actualización sobre Síndrome de Turner

• AUTOR : Doswell B, Visootsak J, Brady A, Graham Jr J
• TITULO ORIGINAL : Turner Syndrome: An Update and Review for the Primary Pediatrician
• CITA : Clinical Pediatrics 45(4):301-313, May 2006
• MICRO : Análisis de la genética, etiología, incidencia, prevalencia, las características y la expectativa de vida del síndrome de Turner.

Introducción

El síndrome de Turner (ST) es la aneuploidía más frecuente de los cromosomas sexuales. Se sospecha ante una mujer de baja estatura, con disgenesia gonadal, pterygium colli (cuello corto con pliegues laterales desde la oreja al acromion) y linfedema, aunque no hay características patognomónicas. Debe considerarse ST en cualquier niña con estatura baja o retraso puberal. El síndrome puede producir alteraciones linfáticas, esqueléticas, gonadales, cardiovasculares, renales y en el desarrollo cognitivo, y con frecuencia se asocia con otras malformaciones sistémicas. El enfoque terapéutico del ST requiere un equipo multidisciplinario. En esta reseña se analizaron la genética y la etiología, la incidencia y prevalencia, las características y la expectativa de vida.

Genética y etiología

El ST es provocado por la pérdida completa (monosomía) o parcial de una copia del cromosoma X, un defecto estructural en uno de los cromosomas X o el mosaicismo de una línea celular 45,X con otra línea celular. Según el cariotipo, la expresión fenotípica puede ser extremadamente variable. Si bien las mujeres con ST monosómico nunca inactivan su único cromosoma X, hay alteraciones producto de la presencia de una copia sola del cromosoma X (haploinsuficiencia). En el 50% de los casos de ST sólo uno de los cromosomas X se hereda como consecuencia de la falta de disyunción durante la gametogénesis, que produce un genotipo X monosómico (45,X) en el feto. En el 70% a 80% de estos fetos monosómicos de sexo femenino, el único cromosoma X es de origen materno, mientras que en los casos restantes es de origen paterno, aunque no hay factores de riesgo conocidos que expliquen esta diferencia. El fenotipo de la mujer no parece depender del origen del cromosoma X. De las mujeres con ST que no son monosómicas, aproximadamente el 5% a 10% tiene un isocromosoma X, que es resultado de la duplicación del brazo largo de uno de los cromosomas X, con pérdida del brazo corto de ese cromosoma X (46,X,iso[Xq]). La mayoría de los cariotipos restantes del ST muestran alguna forma de mosaicismo con una línea celular normal y monosómica (45,X/46,XX) y una línea celular anormal y monosómica que, por lo general, involucra un isocromosoma (45,X/46,X,iso[Xq]). Probablemente, la mayoría de los casos de mosaicismo sean consecuencia de la falta de disyunción poscigótica. Estas mujeres tienen un fenotipo heterogéneo y con frecuencia se diagnostican durante la adolescencia o adultez por la presencia de amenorrea primaria o secundaria. Las pacientes con un cromosoma X en anillo en general presentan menos anomalías congénitas compatibles con el ST típicocaracterístico, pero tienen mayor probabilidad de presentar alteraciones cognitivas y síntomas menopáusicos precoces después de la menstruación espontánea durante la adolescencia. Las mujeres con ST también pueden tener algunas células con material cromosómico Y (45,X/46,XY), que aumenta el riesgo de gonadoblastomas, disgerminomas y masculinización.

Incidencia y prevalencia

Aproximadamente 1 de cada 2 000 a 3 000 niñas nacidas vivas presentan ST, pero la mayoría de los fetos 45,X son abortados espontáneamente durante el primer trimestre. Se considera que el cariotipo 45,X está presente en el 3% de las concepciones, pero en el 99% de los casos el aborto espontáneo se produce generalmente durante el primer trimestre del embarazo, lo cual representa el 7% a 10% del total de abortos espontáneos. Los fetos con cromosomas X monosómicos no abortados espontáneamente durante el primer trimestre se presentan en el segundo y tercer trimestre con linfedema grave, higromas quísticos o hidrops fetal, que se asocian con alta mortalidad. Se estima que casi todos los fetos viables con ST tienen algún grado de mosaicismo y que estas células se expresan en tejidos que no se analizan con la citogenética de rutina. La edad materna no aumenta el riesgo de ST.

Características específicas

Faciales

Debido a la obstrucción linfática durante el desarrollo fetal, las niñas con ST en general muestran una línea de implantación del pelo posterior baja y cuello corto con pliegues laterales (pterygium colli), inclinación de los ojos hacia abajo, pliegue epicanto y rotación posterior de las orejas.

Musculoesqueléticas

Los hallazgos musculoesqueléticos están presentes en más del 50% de las mujeres con ST, con alteraciones en la mandíbula y en la base del cráneo. Las alteraciones mandibulares comprenden micrognatia, prognatia, retrognatia o mandíbula rotada posteriormente. Las anomalías en la base del cráneo consisten en base posterior corta y aumento del ángulo de la base del cráneo. Puede observarse paladar ojival, hendido o apiñamiento dentario junto con discordancia mandibular o maxilar. También es frecuente la luxación congénita de las caderas (aproximadamente el 5%) que contribuye a la aparición de artritis en las niñas de mayor edad. El platillo tibial y las displasias patelares pueden provocar dislocación de la rótula y posiblemente dolor crónico en las rodillas. Se detecta displasia esquelética generalizada sutil que consiste en un aumento de los ángulos epifisiarios, cúbito valgo, metacarpianos y metatarsianos cortos, curvatura de las piernas y de los antebrazos y falanges distales en penacho. Otras alteraciones comprenden escoliosis (10%), cifosis y lordosis; piernas cortas, tórax en escudo y mayor distancia entre los pezones.

Sistema linfático

Algunas de las características principales del ST (pterygium colli, baja implantación de la línea del pelo y linfedema congénito acral) se producen secundariamente a las alteraciones del desarrollo linfático. La demora en las conexiones entre los sistemas linfático y venoso durante la séptima semana de gestación debido a las deleciones en el cromosoma X provocan drenaje insuficiente del líquido intersticial de la dermis/unión subcutánea. En general, este líquido se acumula subcutáneamente y se presenta como linfedema congénito, en especial en manos y pies, que tiende a resolver de manera espontánea al año o 2 años, aunque pueden observarse recurrencias. El líquido también puede acumularse en los sacos linfáticos yugulares dilatados. Las ecografías realizadas entre las semanas 10 y 14 de gestación muestran aumento de la transluminiscencia nucal debida a la acumulación de líquido en la región del cuello. Estos higromas quísticos son muy habituales en las ecografías de los fetos con ST pero en general se resuelven en el momento del nacimiento.

Crecimiento/estatura y hormona de crecimiento

Las mujeres con ST muestran características antropométricas distintivas, con retardo del crecimiento confinado principalmente al eje longitudinal, mientras que las mediciones horizontales se encuentran dentro de lo normal. Este patrón de crecimiento resulta en el fenotipo característico de este síndrome: acortamiento de la estatura en posición de pie y sentada, envergadura o braza de aproximadamente 3 a 4 desvíos estándar, menor tamaño de manos y, en menor medida, de pies, perímetro cefálico y diámetros biacromial y biilíaco normales. Las mujeres con ST tienen un índice de masa corporal y masa grasa mayores en comparación con un grupo control de edad similar, lo que significa mayor incidencia de adiposidad en el ST.

La baja estatura está presente en casi el 100% de los casos con cariotipo 45,X y en aproximadamente el 96% de los mosaicismos. La mayoría de los estudios considera que en este síndrome la estatura reconoce 4 fases: retraso leve del crecimiento intrauterino, estatura normal hasta una edad aproximada de 2 años, disminución de la estatura durante la infancia, donde la detención del crecimiento es más pronunciada, y reducción de la estatura durante la adolescencia, cuando no se produce el empuje puberal. Las mujeres con ST que no recibieron terapias de reemplazo hormonal presentan una estatura media en la edad adulta de 144 a 148 cm respecto de una media en las mujeres de la población general de 165 cm. Aún no se conocen las causas de la interrupción del crecimiento, aunque se considera que están involucrados el eje hormonal de crecimiento/factor de crecimiento símil insulina (IGF-I) y los genes de la región pseudoautosómica Xp (PAR1), relacionados con la baja estatura, específicamente el gen que contiene la homeosecuencia (homeobox) de la baja estatura (SHOX). La haploinsuficiencia del gen SHOX, debida a la monosomía parcial o completa del cromosoma X, parece ser parcialmente responsable de muchas de las características del ST, como disminución del crecimiento longitudinal, cúbito valgo, metacarpianos cortos, deformidad de Madelung, paladar ojival y cuello corto. Si bien no hay pruebas acerca de que la deficiencia de hormona de crecimiento produzca la baja estatura, se observó que los niveles de hormona de crecimiento se encuentran en disminución en un 50% en el ST respecto de controles de edad similar. Puede lograrse un aumento de 10 cm en la estatura final con las terapias de reemplazo con hormonas de crecimiento iniciadas tempranamente.

Mineralización ósea. Muchas de las características físicas del ST son consecuencia de defectos estructurales óseos, como las piernas desproporcionadamente cortas, la relación anormal de los segmentos superiores/inferiores, el tórax en escudo, la separación entre los pezones, la hipoplasia vertebral cervical, el cuello corto y la escoliosis, que pueden atribuirse parcialmente a la reducción en la masa ósea pico. Los niveles de secreción de estradiol prepuberales son fundamentales en la mineralización esquelética temprana. La mayoría de las mujeres con ST presentan disgenesia gonadal parcial o completa, con niveles estrogénicos bajos o inexistentes que contribuyen con la disminución en la mineralización ósea y, por lo tanto, en la masa ósea. La reducción en la densidad mineral ósea incrementa el riesgo de fracturas en un 16% a 100%, de osteopenia en 23% y de osteoporosis en aproximadamente un 25% respecto de grupos controles. Para la prevención de la osteoporosis y para la maduración sexual es esencial optimizar las terapias de reemplazo con hormonas sexuales.

Histología de los ovarios y fertilidad. Características sexuales secundarias. Eje hipofisario-ovario

Más del 90% de las mujeres con ST presenta algún grado de disgenesia gonadal, una de las características principales de ST. En el momento de nacimiento, los ovarios se vuelven fibróticos, que lleva a cintillas ováricas y al útero hipoplásico debido a la falta de estrógenos. La vagina pequeña y el epitelio vaginal atrófico pueden provocar dispareunia y, en consecuencia, ausencia del interés sexual en la adultez. Hay pocos embarazos exitosos producidos naturalmente en las mujeres con ST y la mayoría sucedieron en los casos de mosaicismo.

La adrenarca se produce más rápidamente en las mujeres con ST y ovarios no funcionantes que en aquellas con ST y menstruación espontánea, pero la cronología opuesta se observó respecto de la pubarca. Aun en los casos en que las menstruaciones de las mujeres con ST se inician en forma espontánea, la ovulación se mantiene por pocos ciclos antes de que se produzca la amenorrea secundaria o la insuficiencia ovárica prematura. Aproximadamente el 30% de las niñas logrará el desarrollo puberal de manera espontánea, mientras que el 2% a 5% tendrá menstruaciones espontáneas y el potencial para concebir. En general, las suprarrenales producen niveles adecuados de testosterona y el vello pubiano y axilar progresan a los estadios de Tanner II o III, aun en pacientes con ovarios no funcionantes.

La insuficiencia ovárica en las niñas con ST habitualmente produce aumento en los niveles de gonadotrofinas, como la hormona foliculoestimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH) después de los 10 años; ambas concentraciones deben controlarse de cerca. En los casos en que sea necesaria la terapia de reemplazo con hormonas sexuales debe iniciarse al final del rango puberal normal (aproximadamente a los 14 a 15 años) y los niveles de estrógenos deben incrementarse lentamente hasta la aparición del sangrado normal. Se prefiere demorar el comienzo de la terapia estrogénica para no comprometer la estatura final. Una vez que se logra un nivel estrogénico adecuado debe agregarse el suplemento con progesterona al segundo año de tratamiento. La terapia debe continuarse hasta la edad de la menopausia normal. La terapia de reemplazo con hormonas sexuales debe sincronizarse con el tratamiento con hormona de crecimiento.

Otras alteraciones endocrinológicas

Se encontró intolerancia a la glucosa en aproximadamente el 15% de las pacientes con ST, con aparición de diabetes mellitus tipo 2 secundaria a la obesidad en la mayor parte de los casos.

La incidencia de hipotiroidismo autoinmune en el ST aumenta con la edad. La mayoría de los casos se produce después de los 10 años, a una media de edad entre 15 y 27 años, aunque el 5% a 10% de los casos se observa antes de la adolescencia. La tiroiditis de Hashimoto, la enfermedad celíaca, la enfermedad intestinal inflamatoria y la artritis reumatoidea juvenil parecen ser más prevalentes en las mujeres con ST en comparación con aquellas sin esta enfermedad. Debe evaluarse el perfil tiroideo después de los 10 años y cada 1 o 2 años, dado que el 15% a 30% de las mujeres adultas con ST presentan hipotiroidismo primario con anticuerpos antitiroideos asociados o sin ellos.

Características oftalmológicas y otológicas

Un tercio de las mujeres con ST presenta estrabismo no familiar. También son habituales la ambliopía, la ptosis, las anomalías de la cámara anterior, la hipermetropía y el epicanto bilateral y, se observan con menos frecuencia, ceguera para los colores rojo-verde, nistagmo alternante periódico congénito, cataratas, escleróticas azules, capacidad reducida de acomodación e insuficiencia de convergencia.

Las mujeres con ST tienen el meato auditivo externo ubicado en la región inferior y anterior en comparación con las mujeres con cariotipo 46 XX, que brinda la apariencia de que las orejas están rotadas hacia atrás. Son frecuentes las otitis media s recurrentes debidas al retardo de crecimiento del hueso temporal y a la disfunción de la trompa de Eustaquio y del paladar. Otro hallazgo habitual es la pérdida auditiva sensorioneural para frecuencias medias (1.5 a 2 kHz) de causa desconocida. Esta pérdida auditiva aparece cerca de los 6 años y progresa en la edad adulta; el 5% de las niñas y hasta el 25% de las mujeres adultas requieren audífonos.

Gastrointestinales

Algunos lactantes con ST presentan hipotonía marcada de las mejillas y labios, movimientos disfuncionales de la lengua y habilidades masticatorias poco desarrolladas que contribuyen a las dificultades para alimentarse. También se observó reflujo gastroesofágico y retraso en el vaciamiento gástrico. Hay informes de casos de infartos vasculares o malformaciones anatómicas del tracto gastrointestinal. Las mujeres con ST tienen mayor riesgo de enfermedad inflamatoria intestinal y aproximadamente el 6% presentan enfermedad celíaca.

Cardiovasculares

Cerca del 26% a 40% de las mujeres con ST presentan coartación de aorta, 8% al 9% válvula aórtica bicúspide y un porcentaje menor, diversos defectos estructurales y no estructurales como estenosis/regurgitación aórtica, disección, dilatación y ruptura de la aorta, hipertensión sistémica, alteraciones en la conducción, prolapso de válvula mitral y derrame pericárdico. Las mujeres con ST y cuello corto tienen significativamente mayor probabilidad de malformaciones cardíacas congénitas que aquellas sin esta alteración. Los defectos cardíacos parecen ser los factores principales que contribuyen a la alta incidencia de abortos espontáneos de los fetos con ST.

Renales

Aproximadamente el 25% a 43% de las mujeres con ST muestran anomalías estructurales renales como doble sistema colector, riñones en herradura, vasculatura renal anormal, cálculos, agenesia renal, mala rotación o riñones poliquísticos o displásicos.

Dermatológicas

Se detecta mayor incidencia de nevos melanocíticos en las pacientes con ST (25% a 70%) que, en general, se producen en la cara, el torso y las extremidades. El crecimiento del pelo en este síndrome es variable. Otros hallazgos menos frecuentes abarcan el envejecimiento prematuro, la alopecia areata, psoriasis, manchas de color café con leche y vitiligo.

Neurológicas, cognitivas y psicosociales

La mayoría de las mujeres con ST tiene una inteligencia normal, buen rendimiento escolar y alcanzan la independencia como adultas, pero un 10% presenta retraso mental. Las pacientes con un cromosoma marcador o un cromosoma X en anillo tienen mayor riesgo de retraso mental (66% y 30%, respectivamente), mientras que aquellas con mosaicismo están menos afectadas que las mujeres con un cariotipo 45,X puro. Si bien la mayoría de las pacientes tiene una inteligencia normal, presentan un puntaje de 12 puntos menos en los test de rendimiento en comparación con las pruebas verbales. Se observan dificultades en la organización visuoespacial, las habilidades visuomotoras, la cognición social y la resolución de problemas no verbales, la discriminación derecha-izquierda, la secuencialidad y la velocidad para completar tareas, la memoria no verbal, la función ejecutiva y los problemas de atención. Las mujeres con ST tienen mayor probabilidad de presentar problemas sociales o de ajuste en las áreas de madurez social, relaciones sociales y autoestima.

Neoplasias

No se verifica un aumento en el riesgo relativo de neoplasias en las mujeres con ST en comparación con aquellas que no presentan este síndrome, pero se halló un incremento en 6.9 veces en el riesgo relativo de cáncer de colon sobre la población general. Además, se observó un aumento en la incidencia de gonadoblastoma en las pacientes con ST con mosaicismo para el cromosoma Y. En estas mujeres se recomienda la gonadectomía antes del comienzo de la terapia de reemplazo hormonal con estrógenos.

Expectativa de vida

Las mujeres con ST y malformaciones congénitas tienen una expectativa de vida 13 años menor. Las enfermedades cardiovasculares son la causa de la mayoría de las muertes en este síndrome.

Perspectiva diagnóstica

El diagnóstico prenatal de ST con frecuencia se realiza de manera accidental como consecuencia de la pesquisa prenatal de rutina. Aproximadamente la mitad de las niñas con ST reciben el diagnóstico en el momento del nacimiento, durante la lactancia o la infancia, con una media de edad de 6.6 años. En general, la sospecha diagnóstica se basa en la presencia de linfedema, estatura baja, cuello corto, coartación de aorta y retraso o ausencia puberal. Las mujeres con ST sin las características físicas más distintivas con frecuencia son diagnosticadas en la infancia tardía o la adolescencia temprana debido a la estatura baja en relación con la estatura familiar. Las mujeres cuyo diagnóstico se pasa por alto hasta la adultez, en general se presentan con menopausia precoz o infertilidad. En todas las personas con sospecha de ST debe obtenerse un análisis cromosómico. Si la sospecha diagnóstica es firme a pesar de un cariotipo normal en sangre, debe considerarse la obtención de biopsias tisulares (generalmente, la piel) para descartar mosaicismo. Si las mujeres tienen signos de virilización o cualquier tipo de disgenesia gonadal mixta deben utilizarse sondas para detectar el material cromosómico Y a fin de descartar mosaicismo 45,X/46,XY debido al riesgo de gonadoblastoma.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología - Pediatría