Actualizan el Abordaje Actual de la Esclerosis Lateral Amiotrófica

• AUTOR : Gordon P
• TITULO ORIGINAL : Amyotrophic Lateral Sclerosis: Pathophysiology, Diagnosis and Management
• CITA : CNS Drugs 25(1):1-15, 2011
• MICRO : Se presenta una revisión de la patogenia, los recursos diagnósticos y las estrategias actuales de tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica.

Introducción

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad compleja en la cual se combinan factores genéticos y ambientales. Para las formas esporádicas de ELA (ELA-E) se reconocen como posibles factores ambientales la edad entre 55 y 65 años, el sexo masculino y el tabaquismo; otros parámetros, como el estrés físico y la exposición a plaguicidas, no se han confirmado de manera firme.

Entre el 5% y el 10% de los casos la enfermedad se caracteriza por una variante hereditaria con un rasgo mendeliano autosómico dominante, en relación con mutaciones del gen SOD1 que codifica la Cu-Zn superóxido dismutasa tipo 1. De todos modos, se desconocen los mecanismos por los cuales estas alteraciones genéticas se asocian con toxicidad para las motoneuronas.

La segregación conjunta de la ELA con otras afecciones neurodegenerativas en algunas familias sugiere la existencia de factores genéticos de riesgo compartidos, si bien en los estudios de evaluación del genoma se demostró que no puede atribuirse la mayor parte de los casos de ELA-E a un gen único. La proteína TDP-43 (una molécula nuclear que regula la trascripción, corte y empalme del ARN) se reconoce en forma de cuerpos de inclusión en sujetos con ELA y en variantes de demencia frontotemporal (DFT).

Cuando se desencadena la ELA, se verifican distintos eventos a nivel celular, entre los que se mencionan el estrés oxidativo, la excitotoxicidad por glutamato, la agregación intracelular de proteínas, la disfunción mitocondrial, el déficit de factores de crecimiento, las alteraciones del trasporte axonal y la activación de las caspasas. Los fármacos evaluados en los ensayos clínicos pueden interferir con estas vías, pero sólo se ha demostrado un leve aumento de la supervivencia con uno de estos productos, mientras que la mayoría de los ensayos se asociaron con resultados negativos o, incluso, deletéreos. Se postula que se dispondrá de tratamientos y medidas preventivas más apropiados con el mejor conocimiento de las causas de la enfermedad. En la actualidad, las medidas terapéuticas se enfocan en el mantenimiento de la calidad y de la supervivencia, así como en el abordaje de la nutrición y la insuficiencia respiratoria.

En este análisis, el autor se propone la revisión de las manifestaciones clínicas, el diagnóstico y las estrategias de tratamiento de la ELA.

Clínica y diagnóstico

La ELA se inicia con debilidad en las extremidades en el 65% de los enfermos. Entre los síntomas precoces se mencionan las dificultades para deambular, la debilidad en los hombros y la reducción de la destreza en las manos. Las manifestaciones relacionadas con las motoneuronas inferiores (MNI) comprenden debilidad, atrofia, calambres y fasciculaciones; estos síntomas suelen destacarse por sobre la expresión clínica de la afección de las motoneuronas superiores (MNS). Se agregan, luego, alteraciones para la deglución y debilidad de la musculatura axial, con imposibilidad para el sostén cefálico y aparición de cifosis. Las funciones cognitivas se deterioran en el 25% al 50% de los enfermos, con una incidencia de demencia del 15%, en especial para la DFT. Las anomalías cognitivas y la abulia se asocian con una menor participación en las decisiones vinculadas con el tratamiento y reducción de la expectativa de vida. Además, se describe labilidad emocional con patrón pseudobulbar en relación con la degeneración de las MNS. La depresión y la ansiedad son acentuadas en todas las etapas de la ELA. Además, la enfermedad puede asociarse con dolor por degeneración de las vías sensoriales o como consecuencia de contracturas musculares y úlceras por presión.

El diagnóstico de ELA se fundamenta en el interrogatorio y el examen físico. El electromiograma en la musculatura de los miembros y en la vinculada con los músculos paraespinales confirma la presencia de afección diseminada de las MNI. Las imágenes por resonancia magnética pueden ser útiles para descartar otros procesos que comprometen a esas neuronas; en cambio, el análisis del líquido cefalorraquídeo sólo se utiliza ante formas atípicas de presentación o para descartar causas secundarias. Los individuos con afectación de MNS y MNI se diagnostican como casos de ELA, mientras que la presencia de signos exclusivos de MNI permite presumir atrofia muscular progresiva, mientras que la existencia de signos de afección aislada de MNS de larga evolución sugiere una esclerosis lateral primaria. Las pruebas genéticas no se efectúan en forma sistemática, con la excepción de los pacientes en los cuales se observan antecedentes familiares de la enfermedad.

Enfoque

La actividad excesiva del glutamato se ha asociado con neurodegeneración. El riluzol inhibe la liberación presináptica de este neurotransmisor y es el único medicamento aprobado para ralentizar la progresión de la ELA. En un metanálisis de 3 trabajos (876 pacientes tratados con riluzol y 406 individuos que recibieron placebo) se señaló que el uso de 100 mg diarios del fármaco prolongaba la supervivencia en un 11%. Los efectos adversos más frecuentes incluyen astenia, somnolencia, náuseas, diarrea y mareos; la prevalencia de estas reacciones adversas se incrementa con las mayores concentraciones séricas.

De acuerdo con el autor, la mayor parte de los grandes centros abordan a estos enfermos desde una perspectiva multidisciplinaria, con un enfoque centrado en las decisiones del paciente. En estos equipos, el neurólogo es el encargado de la asistencia del paciente, secundado por enfermeros especializados, terapistas físicos para la evaluación de la fortaleza de los miembros, terapistas ocupacionales para el estímulo de las actividades de la vida diaria, nutricionistas para el enfoque de la dieta y expertos en patologías del lenguaje para el control de la función bulbar. Los especialistas en salud mental pueden abordar las manifestaciones de ansiedad y depresión. El objetivo del enfoque multidisciplinario en los individuos con ELA consiste en asegurar la mejor calidad de vida en el marco del curso de la enfermedad.

En este sentido, las deficiencias nutricionales constituyen un parámetro predictivo de la supervivencia. Los terapistas del lenguaje evalúan el riesgo de aspiración, así como la capacidad para mantener una adecuada nutrición. Entre las medidas terapéuticas se mencionan las modificaciones en la consistencia de los alimentos, los cambios posturales del maxilar inferior y la posibilidad de alimentación por gastrostomía en sujetos con disfagia sintomática o pérdida ponderal. La morbilidad de la colocación de la gastrostomía es menor cuando la capacidad vital supera el 50% de la estimada, mientras que la realización del procedimiento con control radiológico puede concretarse con el uso simultáneo de técnicas no invasivas de ventilación.

La debilidad de la musculatura respiratoria y el compromiso de la función bulbar y del reflejo tusígeno se asocian con disnea, ortopnea, fragmentación del sueño, cefalea matinal, astenia diurna y riesgo de aspiración y neumonía. La ventilación nocturna no invasiva con presión positiva (NIPPV) se considera la terapia de elección en individuos con ELA e insuficiencia respiratoria. Este recurso se vincula con mayor supervivencia, así como con optimización de la calidad de vida y de la función cognitiva. En cambio, la traqueostomía sólo es elegida por un porcentaje reducido de pacientes y se relaciona con mayores costos y la necesidad de supervisión continua. Igualmente, el autor destaca la importancia de las intervenciones para facilitar la eliminación de secreciones de la vía aérea (tos asistida, aspiración, uso de mucolíticos, administración de oxígeno), así como de la inmunización periódica contra la influenza y las infecciones por neumococo.

Tratamiento sintomático

Las terapias aplicadas en la actualidad en sujetos con ELA han sido aprobadas, ya sea para el tratamiento sintomático de otras afecciones, o bien se emplean en función de la experiencia profesional y sin datos firmes de ensayos clínicos.

Las manifestaciones cognitivas vinculadas con la ELA se atribuyen a disfunción frontotemporal e incluyen cambios en la personalidad, irritabilidad, trastornos del lenguaje y obsesiones. Los individuos con demencia presentan menor adhesión terapéutica y reducción de la tasa de supervivencia. Los antipsicóticos atípicos (olanzapina, quetiapina) podrían ser útiles en presencia de síntomas conductuales, mientras que la depresión y la ansiedad se tratan mediante psicoterapia y el uso de antidepresivos tricíclicos (que mejoran además el insomnio y la labilidad emocional) o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. Asimismo, se ha aprobado el uso de una combinación de quinidina y dextrometorfano para el control de los síntomas pseudobulbares.

La sialorrea se asocia con dificultades en la relación social y con un mayor riesgo de neumonía aspirativa. Si bien el uso de anticolinérgicos constituye una alternativa inicial, los efectos adversos resultan limitantes. Entre las opciones propuestas para la terapia se mencionan el uso de parches de escopolamina y la infiltración de las glándulas salivales con toxina botulínica, mientras que puede requerirse la fluidificación de las secreciones espesas como consecuencia de estas estrategias de tratamiento.

Para la terapia de la espasticidad originada en la ausencia de inhibición de las MNI descendentes se propone el uso de baclofeno en dosis iniciales bajas que pueden incrementarse hasta alcanzar los 180 mg diarios. El autor señala la alternativa de agregar dosis intratecales en sujetos que reciben dosis máximas que no resultan eficaces. El dantroleno, en cambio, es eficaz para el enfoque tanto de la espasticidad como de la rigidez, pero requiere de la vigilancia periódica de la función hepática. La tizanidina y las benzodiazepinas representan también alternativas terapéuticas.

En relación con la incontinencia urinaria, atribuida a espasmos esfinteriano o del detrusor vesical, puede controlarse con el uso de oxibutinina después de descartar la presencia de prostatismo o de infecciones urinarias.

La astenia que caracteriza a los individuos con ELA se debe a excesiva demanda física, estrés, depresión, alteraciones del sueño y efectos adversos de los medicamentos. Se ha descrito que la piridostigmina y el metilfenidato podrían ser útiles en pacientes seleccionados.

Dado que todas las medidas terapéuticas actuales se definen como paliativas, la anticipación de los síntomas se considera de gran importancia. Las opciones de tratamiento, incluidos los opiáceos, los anticolinérgicos y los sedantes, pueden prescribirse en el ámbito domiciliario bajo la dirección del equipo de salud. Tanto la morfina como los parches de fentanilo mejoran el dolor, la disnea y las molestias nocturnas; estos fármacos no reducen la expectativa de vida. El uso de ansiolíticos también puede ser de utilidad.

En algunos ensayos clínicos, se han evaluado los potenciales efectos del litio, el pramipexol, el arimoclomol y el talampanel, pero estas opciones se consideran aún experimentales.

Conclusiones

La ELA es una enfermedad incurable, si bien se han realizado avances en términos de la fisiopatología y del abordaje de las manifestaciones clínicas. El autor concluye afirmando que el reconocimiento de la etiología de la ELA generará repercusiones sobre el abordaje de la progresión de la enfermedad.

Especialidad: Bibliografía - Neurología