Actualizan el Enfoque de los Pacientes Coinfectados por el Virus de la Hepatitis C y el Virus de la Inmunodeficiencia Humana

• AUTOR : Hadigan C, Kottilil S
• TITULO ORIGINAL : Hepatitis C Virus Infection and Coinfection With Human Immunodeficiency Virus: Challenges and Advancements in Management
• CITA : JAMA 306(3):294-301, Jul 2011
• MICRO : Los pacientes infectados por el virus de la hepatitis C pueden presentar múltiples factores de riesgo para una mala respuesta al tratamiento, como la coinfección por VIH. Se postula que el uso de fármacos potentes que no dependan de la inmunidad del hospedero podría asociarse con mejores resultados en estos enfermos.

 

Caso clínico

Los autores describen el caso de un varón afroamericano de 61 años, con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) desde 1985 y por el genotipo 1A del virus de la hepatitis C (VHC) desde 1993. Presentaba antecedentes de hipertensión arterial, depresión, hiperglucemia, alcoholismo y abuso de múltiples sustancias. A partir de 2005, se encontraba recibiendo terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) con lopinavir, ritonavir, tenofovir y emtricitabina con muy buena adhesión y adecuados niveles de supresión viral. El recuento de linfocitos T CD4+ era de 544 cél/µl con una carga viral para VIH inferior a 50 copias/ml.

De acuerdo con los autores, tras una biopsia inicial que reveló hepatitis activa leve con puentes de fibrosis, se había indicado en 1997 monoterapia con interferón (IFN) para el tratamiento de la hepatitis C. Después de un período de 2 años, se había administrado la combinación de IFN convencional con ribavirina sin cambios significativos en la carga viral, la cual superaba el millón de copias/ml después de 30 días de interrupción del tratamiento. Tras otro intervalo de 2 años, se indicó la asociación de IFN pegilado (IFN-Peg) y ribavirina, sin reducción de la carga viral y con la aparición de neutropenia. En una nueva biopsia hepática se describió inflamación moderada con puentes de fibrosis que separaban nódulos de regeneración, compatibles con cirrosis (grado 4). Asimismo, se reconoció un haplotipo TT para la genotipificación IL28B durante la evaluación de la presencia de polimorfismos de nucleótidos simples del gen del IFN gamma, el cual se asocia con un peor pronóstico de la terapia con IFN.

En una biopsia hepática llevada a cabo en 2008, se identificó inflamación activa con esteatosis de grado 1 y puentes de fibrosis de grado 3. En una espectroscopia por resonancia magnética.se comprobó un contenido hepático de lípidos del 12%. Se ofreció al paciente la participación en un estudio aleatorizado y controlado en el cual se administraban 45 mg de pioglitazona durante 48 semanas, con una segunda fase de diseño abierto de igual duración. En los nuevos estudios realizados al finalizar el protocolo, se comprobó ausencia de cambios en el grado de fibrosis, pero se reconoció una acentuada optimización de la inflamación, la esteatosis y el contenido hepático de lípidos.

Epidemiología

La hepatitis C y la infección por VIH se consideran las infecciones virales crónicas de mayor prevalencia y se asocian con repercusiones significativas sobre la morbimortalidad de los individuos coinfectados. Además, la infección por VHC es una de las principales indicaciones de trasplante hepático. Los autores agregan que, entre 1994 y 2001, el consumo de recursos de los sistemas de salud para la atención de pacientes infectados por VHC se incrementó anualmente en un 25% a 35%. Si bien la incidencia de la enfermedad ha disminuido, se espera un aumento de los índices de cirrosis y carcinoma hepatocelular asociados con la hepatitis C en la próxima década. Se advierte que el genotipo 1 es la cepa de VHC de mayor prevalencia en América del Norte. Este genotipo se vincula con una menor respuesta a las terapias basadas en el IFN.

Infección por VHC

El objetivo actual de la terapia consiste en alcanzar la erradicación viral y lograr una respuesta virológica sostenida (RVS). En estudios controlados y aleatorizados con pacientes infectados por VHC con coinfección por VIH o sin ella, no se demostraron beneficios clínicos con la terapia continua basada en IFN en los sujetos sin RVS. La incorporación a los esquemas terapéuticos de la ribavirina, el IFN-Peg y los inhibidores de la proteasa (telaprevir, boceprevir) se ha asociado con un incremento de 20% a 65% en la tasa de erradicación viral de los pacientes sin tratamiento previo. La terapia de elección actual consiste en la combinación de dosis semanales subcutáneas de IFN-Peg, ribavirina oral en 2 dosis diarias y un inhibidor de la proteasa en 3 dosis diarias.

A pesar de estos avances, ciertos factores pueden resultar deletéreos para los resultados finales del tratamiento. Entre las variables que dependen del hospedero se mencionan la edad avanzada, el grupo étnico afroamericano, el haplotipo TT IL28B, el consumo de alcohol, la fibrosis hepática avanzada, la coinfección por VIH, la respuesta tipo 1 al IFN, el bajo recuento de linfocitos T CD4+, un mayor índice de masa corporal, el uso previo de IFN y la falta de uso de ribavirina en el esquema terapéutico. Entre los parámetros asociados con el virus se citan el genotipo 1, la alta carga viral previa a la terapia y la cronicidad de la infección. De acuerdo con los autores, en el paciente descrito en el caso clínico y en la mayoría de los individuos afectados en Estados Unidos se reúnen diferentes factores predictivos de mal pronóstico. Se destaca que el grupo étnico afroamericano constituye un factor de riesgo independiente tanto para una menor declinación de la carga viral como para una respuesta inadecuada a la terapia combinada con IFN-Peg y ribavirina. De todos modos, se advierte que se desconoce el papel de estos factores predictivos para estimar la respuesta a una terapia sin IFN. En este contexto, se postula que la administración de fármacos cuya eficacia no se fundamenta en la respuesta inmune del hospedero podría constituir una alternativa para los sujetos con parámetros predictivos de mal pronóstico.

Además, se señala que los efectos adversos pueden representar un obstáculo relevante para la terapia. Las reacciones no deseadas al uso de IFN y rivabirina resultan una limitación para la dosis administrada y generan repercusiones en términos del fracaso general del tratamiento. Más de la mitad de los pacientes presentan síntomas similares a la gripe (astenia, mialgias, cefaleas) y, en los ensayos clínicos, los efectos adversos provocan la interrupción precoz del tratamiento en 14% a 18% de los participantes. Asimismo, la depresión asociada con el uso de IFN constituye otra barrera en el tratamiento de la infección por VHC, si bien se presume que la intervención multidisciplinaria para el enfoque de los síntomas psiquiátricos podría reducir estos efectos adversos.

Igualmente, la coinfección por VIH representa un desafío terapéutico en el abordaje de los pacientes coinfectados por VHC. La prevalencia de la coinfección varía en función del modo de transmisión; en una cohorte de pacientes estadounidenses VIH positivos, la tasa se estimó en 89% para los adictos a drogas intravenosas y en 14% en aquellos cuyo factor de riesgo para VIH era el contacto heterosexual. Se destaca que, en la era de la TARGA, la morbimortalidad de causa hepática atribuida a la coinfección crónica por VHC se ha incrementado en forma paralela a la reducción de las infecciones oportunistas y las enfermedades relacionadas con el sida.

Los individuos coinfectados por VIH y VHC se caracterizan por una disminución de la respuesta al tratamiento convencional y por mayores tasas de progresión de la enfermedad. Se especula que los efectos sobre la carga viral de VHC provocados por la replicación continuada del VIH y la activación crónica del sistema inmune son los mecanismos subyacentes de estas disparidades. La coinfección por ambos virus se asocia con aparición acelerada de fibrosis, cirrosis, carcinoma hepatocelular e insuficiencia hepática terminal. El riesgo de cirrosis se incrementa con la edad, el consumo de alcohol y la reducción de la respuesta inmune. Si bien la toxicidad asociada con los esquemas terapéuticos basados en el IFN es similar a la de otros pacientes, los sujetos coinfectados presentan complicaciones relacionadas con las interacciones entre la ribavirina y los fármacos antirretrovirales. En consecuencia, el enfoque de la hepatitis C crónica en individuos VIH positivos es compleja y se relaciona con respuestas subóptimas al tratamiento.

Los investigadores manifiestan que la esteatosis hepática es un factor pronóstico independiente que se vincula con menor respuesta al tratamiento y con mayores índices de progresión de la enfermedad hepática en sujetos coinfectados. La proteína del core viral podría provocar una regulación en aumento (up-regulation) de la síntesis hepática de ácidos grasos e interferir así con el procesamiento de los lípidos. Tanto la esteatosis como la resistencia a la insulina se vinculan con menor respuesta a la terapia de la infección por VHC. Los agentes sensibilizadores a la insulina, como la pioglitazona, se encuentran en investigación como terapia de la esteatohepatitis no alcohólica y como adyuvantes del tratamiento combinado con IFN y ribavirina en el marco de la hepatitis C. En el paciente del caso clínico que se describe, este recurso terapéutico se asoció con reducción de la inflamación y la esteatosis, si bien esta terapia aún debe considerarse experimental.

Los progresos recientes en el tratamiento de la infección por VHC se focalizan en la elaboración de fármacos dirigidos contra distintos estadios del ciclo de replicación viral. La incorporación de los agentes inhibidores de la proteasa (telaprevir, boceprevir) a la terapia con IFN-Peg y ribavarina se asocia con mayores índices de RVS. No obstante, se reconoce que el uso de ribavirina es fundamental en esta modalidad de tratamiento, mientras que la administración de IFN-Peg se considera necesaria para limitar la aparición de resistencia a los inhibidores de la proteasa. También, en estudios clínicos con gran cantidad de pacientes sin respuesta a la combinación de IFN-Peg y ribavirina en términos de la RVS (ensayos EPIC3, REPEAT y DIRECT), se llevó a cabo un segundo tratamiento de mayor duración o con dosis superiores de estos fármacos, con resultados disímiles. Una estrategia alternativa consistió en modificar el esquema de administración de IFN-Peg, dado que la aplicación bisemanal, en combinación con el uso de ribavirina, parece asociarse con una optimización significativa de los parámetros de la cinética viral del VHC en sujetos coinfectados. Además, en ensayos clínicos en los cuales se incorporaron los inhibidores de la proteasa en sujetos sin respuesta al uso de IFN-Peg y ribavirina, se verificaron mejorías moderadas en las tasas de resultados positivos. Se hace hincapié en que las estrategias terapéuticas que no dependen de la respuesta inmune del hospedero parecen ser óptimas en los individuos VIH positivos, en pacientes afroamericanos y en sujetos con un genotipo IL28B desfavorable. De acuerdo con datos preliminares, el uso de agentes de acción directa, como la combinación de inhibidores de la proteasa y de la proteína NS5A, podría reducir la carga viral de VHC por debajo del límite de detección, si bien se admite la necesidad de más estudios antes de establecer recomendaciones definitivas.

Conclusiones

Los pacientes infectados por VHC en Estados Unidos se caracterizan por la presencia de múltiples factores de mala respuesta al tratamiento. El diseño de estrategias para alcanzar la RVS se considera fundamental desde el punto de vista individual y en términos de la salud pública. Se postula que el uso de fármacos potentes que no dependan de la respuesta inmune del hospedero podría asociarse con mejores resultados en estos enfermos.

Especialidad: Bibliografía - Infectología