Actualizan el Papel de las Células Progenitoras Endoteliales en la Fisiología y los Procesos de Reparación Vascular

• AUTOR : Briasoulis A, Tousoulis D, Stefanadis C y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : The Role of Endothelial Progenitor Cells in Vascular Repair after Arterial Injury and Atherosclerotic Plaque Development
• CITA : Cardiovascular Therapeutics 29(2):125-139, Abr 2011
• MICRO : Se presenta una revisión de la participación de las células progenitoras endoteliales en los procesos de vasculogénesis y angiogénesis, así como su posible utilidad en la terapéutica de la aterosclerosis.

Introducción

La formación de nuevos vasos sanguíneos en un proceso relevante tanto en condiciones fisiológicas como en los procesos patológicos. Se reconocen 2 mecanismos: mientras que la vasculogénesis consiste en la diferenciación de las células precursoras endoteliales (angioblastos) y su organización de novo sobre un plexo vascular primitivo, la angiogénesis es el crecimiento de nuevos capilares a partir de vasos preexistentes.

En la etapa prenatal, la circulación del saco vitelino extraembrionario se genera mediante vasculogénesis, sucedida de la conformación del sistema cardiovascular primitivo con la vascularización de los órganos derivados del mesodermo y el endodermo. Pese a que se ha sostenido que la angiogénesis representa el origen de los vasos sanguíneos después del nacimiento, se observó que los injertos vasculares artificiales pueden ser endotelizados tanto por vasos en formación como por células circulantes. Las células progenitoras endoteliales (CPE) de la médula ósea forman parte de los procesos de neovascularización de origen fisiológico (placenta, cuerpo lúteo), patológico (neoplasias) o fisiopatológico (cicatrización, regeneración tisular).

Se propuso que un grupo heterogéneo de células progenitoras hematopoyéticas que expresan el marcador CD34 y el receptor del factor de crecimiento vascular endotelial tipo 2 (VEGFR 2) podrían desencadenar procesos de vasculogénesis en los adultos. Estas células se caracterizan por su diferenciación endotelial en modelos ex vivo e in vivo, con mejoría de la perfusión en circunstancias de isquemia. Además, son inhibidores potentes de la progresión de las placas de ateroma y se las considera un biomarcador de salud vascular.

En esta revisión se sintetizan los conceptos actuales sobre angiogénesis y se analiza la participación de las CPE en la reparación vascular.

Origen e identidad

Durante el desarrollo embrionario se originan precursores con potencial endotelial y hematopoyético denominados hemangioblastos. Estas células progenitoras se aislaron a partir de células madre embrionarias de roedores que expresan el antígeno Kdr, con capacidad para formar colonias que dan lugar a células hematopoyéticas y endoteliales. Es dificultoso distinguir las CPE inmaduras de las células madre hematopoyéticas, debido a que ambos tipos celulares comparten marcadores de superficie, por un lado, y a la falta de marcadores exclusivos de la CPE, por el otro. En los estudios experimentales iniciales se observó que el cultivo de células CD34 positivas en medios con fibronectina da lugar a la aparición de células endoteliales funcionales que expresan marcadores de linaje endotelial (CD31, VEGFR2). De todos modos, el marcador CD34 no constituye un parámetro de identificación de células madre. En cambio, se reconoce al marcador CD133 como un parámetro asociado con el linaje de los angioblastos. En este contexto, la expresión positiva de CD34, CD133 y VEFGR2 permite definir a las CPE. No obstante, se advierte que el aislamiento de estas células mediante el exclusivo reconocimiento de su fenotipo puede resultar complejo, dado que es posible observar diversas estirpes de colonias de células endoteliales en los medios de cultivo.

Las CPE denominadas precoces se observan en estos medios hacia el tercer día de incubación, con capacidad proliferativa limitada y tendencia a la desaparición hacia las 2 o 3 semanas. A partir de entonces, se describen CPE tardías, con alta tasa de proliferación, morfología típica de células endoteliales y mayor potencia en cuanto a la vasculogénesis. En modelos in vitro, ambos tipos de células actúan de modo sinérgico en la reparación vascular. Por otra parte, se debate en relación con la demostración de la presencia de CPE en otros tejidos además de la médula ósea, como los vasos musculares, el tejido adiposo y la piel. En virtud de su actividad angiogénica, se propone la denominación de CPE tisulares específicas.

Movilización de precursores vasculares

El microambiente de la médula ósea determina la movilización de los progenitores de las células endoteliales. Las quimioquinas interfieren las interacciones entre las células madre y las células del estroma de la médula ósea, con lo cual permiten el paso a través del endotelio de los sinusoides, con ingreso en la circulación sistémica. La vía conformada por la proteína SDF-1 (quimioquina derivada del factor 1 de las células del estroma) y su receptor (CXCR-4) desempeña un papel relevante en la modulación de esta movilización de células hematopoyéticas con capacidad angiogénica a partir de la médula ósea. La vía SDF-1/CXCR-4 es indispensable para la vasculogénesis embrionaria en modelos experimentales. Tras interactuar con el CXCR-4, la SDF-1 induce la movilización de calcio y la activación de variadas vías de señalización, como los sistemas PI3K/Akt y MAPK/ERK. Estos procesos metabólicos pueden mediar la movilización de células inducida por citoquinas y quimioquinas. Tanto los estrógenos como la eritropoyetina y las estatinas parecen optimizar la migración y proliferación de las CPE, con inhibición de la senescencia y la apoptosis.

En consecuencia, la producción de quimioquinas en aquellos tejidos con requerimientos de rápida vascularización resulta de gran relevancia para la llegada de progenitores vasculares. La expresión de SDF-1 por parte de las CPE se incrementa en contextos de disfunción endotelial y lesiones vasculares. Tanto la apoptosis como la isquemia precipitan la expresión de quimioquinas y citoquinas. En otros ensayos, se ha involucrado a otras quimioquinas en el reclutamiento de CPE, entre las cuales se citan la interleuquina 8 y los factores de crecimiento, como los VEGF. La vía de señalización de las moléculas de la familia de los VEGF está mediada por los VEGFR, cuya activación se asocia a la migración de las células endoteliales. El óxido nítrico, por otra parte, es un factor regulador relevante de la angiogénesis, Tanto los VEGF como otras moléculas que estimulan la migración celular activan a la óxido nítrico sintasa inducible. La expresión de los VEGF en forma específica para cada órgano es suficiente para la movilización y el reclutamiento de células hematopoyéticas desde la médula ósea hacia la circulación, pero la retención de la subpoblación de células hematopoyéticas proangiogénicas en los órganos periféricos requiere la presencia de SDF-1. Por lo tanto, los VEGF y el SDF-1 tienen propiedades similares y pueden activarse mutuamente, aunque sólo el SDF-1 determina la competencia vascular.

Las angiopoyetinas (ANG) de tipos 1 a 4 constituyen también factores de crecimiento que activan en forma específica a las células endoteliales por mecanismos paracrinos. Su función está mediada por receptores con actividad de tirosina-cinasa, como TIE-1 y TIE-2. Mientras que la ANG-1 estimula la angiogénesis en condiciones fisiológicas y patológicas, la ANG-2 constituye un factor angiostático. En presencia de VEGF, la ANG-2 induce la migración y proliferación de las células endoteliales, así como un aumento del diámetro de los capilares. En ausencia de VEGF, la ANG-2 no sólo no promueve la migración celular, sino que induce la apoptosis de las células endoteliales y la regresión de los vasos sanguíneos.

Adhesión y migración

La interacción de las CPE con la pared vascular dañada requiere la expresión de moléculas de adhesión, como las selectinas E, L y P, las cuales se unen con el complejo formado, entre otros, por el ligando tipo 1 de la glucoproteína selectina P (PSGL-1). El proceso de adhesión continúa con la sustitución de estas primeras conexiones mediadas por las selectinas por los vínculos más firmes asociados a las moléculas de la matriz extracelular. Las células endoteliales y las CPE se adhieren a esa matriz para migrar en forma dependiente o independiente de los factores quimiotácticos. La mayor maduración de estos elementos celulares se relaciona con una menor capacidad de migración. Las integrinas constituyen el vínculo principal entre los ligandos de la matriz extracelular y las estructuras del citoesqueleto de estas células. Los receptores para integrinas ejercen distintas acciones sobre la migración celular, en función del microambiente local.

El último paso en el reclutamiento de las CPE consiste en la extravasación y la migración transendotelial, procesos mediados por la molécula de adhesión PECAM-1, expresada en la superficie de las células endoteliales y los leucocitos.

CPE y aterosclerosis

Se ha sugerido que, en individuos sanos, el recuento de CPE constituye un biomarcador de la función vascular y del riesgo cardiovascular acumulativo. Los bajos niveles de CPE se asociarían en forma independiente a la aterosclerosis subclínica, la progresión de las lesiones ateroscleróticas, la mortalidad de causa cardiovascular y el pronóstico posterior a un accidente cerebrovascular isquémico. En los seres humanos, los factores de riesgo vascular (dislipidemia, hipertensión, diabetes, tabaquismo, envejecimiento, sedentarismo) se asocian a alteraciones en el recuento y la función de las CPE. En modelos de experimentación, la deficiencia progresiva de células progenitoras puede favorecer la aparición de aterosclerosis, mientras que la administración de CPE podría mejorar la vasodilatación dependiente del endotelio.

Los resultados asociados a la movilización de CPE dieron lugar a conclusiones controvertidas. Si bien el uso de factores de crecimiento de colonias granulocíticas (G-CSF) se vinculó a la endotelización y la inhibición de la formación de neoíntima en modelos de experimentación, este tratamiento parece no modificar esos parámetros en experiencias de lesiones vasculares renales con animales. En otros ensayos, el uso de G-CSF no provocó beneficios terapéuticos a corto plazo; por el contrario, se lo vinculó a una progresión de la aterosclerosis en roedores con deficiencia de apolipoproteína E. Se presume que las CPE podría favorecer la aterogénesis mediante la secreción de citoquinas proinflamatorias, el mayor reclutamiento de células del músculo liso en la placa de ateroma y el aumento de la neovascularización de la adventicia vascular. Estos efectos proaterogénicos parecen atenuarse con la administración de estatinas o con la infusión exclusiva de CPE tardías.

A modo de conclusión, los autores recuerdan que aún resta investigar numerosos aspectos no definidos en relación con la terapia con CPE en los pacientes con aterosclerosis, por lo cual aún no es posible establecer un posible uso clínico.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología