Actualizan la Información Disponible Acerca del Lupus Eritematoso Sistémico Inducido por Drogas

• AUTOR : Chang C, Gershwin M
• TITULO ORIGINAL : Drug-Induced Lupus Erythematosus: Incidence, Management and Prevention
• CITA : Drug Safety 34(5):357-374, 2011
• MICRO : Se presenta una revisión acerca de la incidencia, la fisiopatología y las características clínicas y bioquímicas del lupus eritematoso sistémico inducido por drogas, con especial énfasis en los nuevos moduladores biológicos.

Introducción

Las enfermedades autoinmunes afectan al 10% de la población mundial. Los antígenos asociados con estos procesos no han sido identificados en todos los casos. Asimismo, el evento desencadenante de estas enfermedades no siempre es reconocible. Una de las formas más comunes es el lupus eritematoso sistémico (LES). Cerca del 10% de los casos se ha vinculado con fármacos; la autoinmunidad inducida por drogas es una reacción idiosincrásica de tipo B, por lo cual se la considera impredecible. Estos fenómenos dependen de factores genéticos, comorbilidades, interacciones con otros fármacos, alimentos y factores ambientales.

En esta revisión se presentan datos epidemiológicos e históricos acerca del LES inducido por drogas (LESID) y de los avances en la fisiopatología, el enfoque y la prevención.

Historia y epidemiología

Los primeros informes acerca del LESID se atribuyeron al uso de sulfadiazina, si bien el modelo de la enfermedad corresponde a los efectos de la procainamida, un antiarrítmico de clase IA. La hidralazina es otro fármaco asociado en forma inequívoca con el LESID. Tanto la procainamida como la hidralazina se han definido como fármacos de alto riesgo de LESID, mientras que la quinidina se señala como producto de riesgo moderado. La mayor parte de las drogas asociadas con LESID se considera de riesgo bajo o muy bajo.

De todos modos, los autores advierten que la historia del LESID se divide en dos períodos, a partir de la aparición de los moduladores biológicos utilizados para la terapia de enfermedades neoplásticas y autoinmunes. La clasificación de riesgo tradicional no ha sido extrapolada a estos nuevos productos, debido a las dificultades para establecer criterios para el diagnóstico de LESID en sujetos con afecciones que predisponen al LES u otros procesos autoinmunes (síndrome de superposición). Se postula que la probabilidad de enfermedades autoinmunes es más elevada en el marco de la utilización de estos medicamentos, si bien la proporción de pacientes con autoanticuerpos que evolucionan con enfermedad clínica es pequeña.

Lupus cutáneo

Además del LESID se ha descrito un síndrome clínico inducido por drogas que consiste en el lupus eritematoso cutáneo agudo. Entre los fármacos asociados con esta alteración se encuentran algunos antihipertensivos, la terbinafina, los interferones (IFN) y la ticlopidina. El lupus eritematoso cutáneo agudo se observa en sujetos de mayor edad y el comienzo del cuadro clínico puede producirse semanas o años después del inicio del tratamiento. Las manifestaciones más frecuentes incluyen eritema en zonas fotoexpuestas y placas anulares. El perfil serológico se caracteriza por anticuerpos antinucleares, anti-Ro y anti-La.

Clínica y laboratorio del LESID

La procainamida es uno de los fármacos asociados con alto riesgo de LESID. Este fármaco actúa mediante la prolongación del potencial de acción y la ralentización de la conducción, por lo cual resulta eficaz en la terapia de arritmias ventriculares y supraventriculares. Por otra parte, la hidralazina es otra droga relacionada con elevado riesgo de LESID, con una incidencia general de 5% a 8% con predominio del sexo femenino. El LESID vinculado con la procainamida se caracteriza por artralgias, mialgias y artritis (85%), así como astenia y pérdida ponderal (45%), en tanto que las formas clínicas asociadas con el uso de hidralazina incluyen manifestaciones articulares y musculares, fiebre, eritema y, con menor frecuencia, glomerulonefritis y vasculitis. Mientras que la pleuritis y la pericarditis se observan con mayor prevalencia en el LESID asociado con procainamida, los síntomas dermatológicos son más habituales en los sujetos tratados con hidralazina. Los autoanticuerpos detectados con mayor frecuencia en el LESID por procainamida se dirigen contra el dímero de las histonas H2A-H2B.

En otro orden, la quinidina es un antiarrítmico del grupo IA que se considera de riesgo intermedio para LESID. Se describe poliartritis y, en menor medida, pleuritis y alteraciones de la coagulación. Sin embargo, el uso de este fármaco se ha reducido en las últimas décadas debido a sus numerosos efectos adversos y a la disponibilidad de nuevos antiarrítmicos con mejor perfil de seguridad.

Entre los fármacos de bajo riesgo para LESID se mencionan la minociclina, la penicilamina, las estatinas, los antitiroideos y la clorpromazina.

Moduladores biológicos y LESID

Se dispone de cinco fármacos antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) aprobados para la terapia de la enfermedad de Crohn, la artritis reumatoidea, la espondilitis anquilosante, la psoriasis, la artritis psoriática y la colitis ulcerosa. Se incluyen en este grupo el etanercept, el infliximab, el adulimumab, el certolizumab pegol y el golimumab. Mientras que el etanercept es una proteína de fusión originada en el fragmento p75 del receptor de TNF-alfa y la porción Fc de la IgG1 humana, los fármacos restantes son anticuerpos dirigidos contra la molécula de TNF-alfa.

Todos los inhibidores del TNF-alfa se asocian con la producción de anticuerpos o con el LESID, si bien existen diferencias entre los distintos fármacos. De todos modos, se advierte que, como ocurre con el LESID vinculado con drogas tradicionales, la presencia de autoanticuerpos no provoca necesariamente manifestaciones clínicas de LES. Los síntomas lúpicos de los sujetos tratados con inhibidores del TNF-alfa incluyen poliartritis, eritema discoide o malar, fotosensibilidad, pericarditis, pleuritis o derrame pericárdico. La vasculitis leucocitoclástica y la glomerulonefritis son manifestaciones poco frecuentes del LESID asociado con infliximab o etanercept. La aparición de los signos clínicos puede producirse semanas o meses después del comienzo de la terapia y, en general, se resuelven dentro del primero a cuarto mes de la interrupción del tratamiento.

Por otra parte, la terapia con IFN-alfa se indica en distintas neoplasias. Se destaca que, en el contexto del tratamiento del melanoma con IFN-alfa-2b, la aparición de autoanticuerpos se ha correlacionado con mejores tasas de supervivencia general y libre de recaídas. Entre las manifestaciones clínicas de autoinmunidad en los sujetos que reciben IFN se citan el vitiligo, la tirotoxicosis, la púrpura trombocitopénica, las artralgias y las mialgias.

Diagnóstico

A diferencia del LES idiopático, no se dispone de criterios universales o estandarizados para el diagnóstico de LESID. Los diagnósticos diferenciales incluyen la hipersensibilidad a drogas, la enfermedad del suero, la exacerbación de un LES preexistente y el síndrome de eosinofilia-mialgia, entre otros.

Se considera relevante el conocimiento acerca del riesgo de LESID asociado con el fármaco utilizado, si bien no siempre es posible establecer con precisión una relación entre la causa y el efecto. El reconocimiento de la relación temporal entre la administración del producto y la aparición de los síntomas es importante, aunque la duración y la dosis del tratamiento pueden ser muy variables. Entre los criterios sugeridos para el diagnóstico de LESID se mencionan la exposición suficiente y continua al fármaco, la presencia de al menos una característica clínica de LES, la ausencia de antecedentes de LES u otros procesos autoinmunes y la resolución de la enfermedad después de semanas o meses de la interrupción del tratamiento.

Asimismo, el diagnóstico de LESID en sujetos tratados con inhibidores del TNF-alfa y otros moduladores biológicos representa una mayor dificultad, ya que muchos de estos pacientes presentan afecciones autoinmunes previas. Un dato útil consiste en aguardar la resolución de los síntomas después de la interrupción de la medicación. Si bien tanto el LES como el LESID se caracterizan por su predominio en el sexo femenino, la enfermedad inducida por drogas suele describirse en pacientes de mayor edad y el compromiso renal o neurológico es menos frecuente.

Fisiopatología

Los mecanismos que dan lugar al LESID varían en función del fármaco involucrado, la exposición ambiental y las características de cada paciente. En algunos casos se describe la participación de múltiples mecanismos simultáneos. Así, la procainamida parece generar LESID por medio de la formación de metabolitos altamente reactivos que modifican la tolerancia normal de los linfocitos T centrales. Tanto la quinidina como la procainamida se vinculan con la inhibición de la captación de células necróticas y en apoptosis por parte de los macrófagos. Además, los procesos de hipometilación del ADN observados en los linfocitos CD4+ se mencionan como un probable mecanismo patogénico de autoinmunidad en sujetos con LES y LESID. La hipometilación puede desencadenar activación de genes con alteraciones de vías de señalización y producción de autoanticuerpos. Además, se señala que, en modelos experimentales con animales, la penicilamina parece provocar LESID mediante la activación de los macrófagos por interacción con grupos aldehído presentes en la membrana celular. El mecanismo que desencadena LESID en los individuos que reciben inhibidores del TNF-alfa se desconoce, aunque se postula la participación de cambios en el perfil de citoquinas y de fenómenos inmunitarios asociados con infecciones.

Los autores observan que, en todos los casos, el proceso final común a todos los fármacos vinculados con LESID es la reducción de la tolerancia a los propios antígenos, ya sea a nivel central (diferenciación de linfocitos) o periférica. La pérdida de la tolerancia es un evento mediado por linfocitos T, pero se considera la participación de otras células (macrófagos, linfocitos natural killer) o de factores humorales (citoquinas, quimioquinas).

Prevención y tratamiento

Ante la sospecha de LESID se indica la suspensión del fármaco involucrado y la potencial administración de corticoides. Por otra parte, se propone el tratamiento sintomático hasta la resolución de los síntomas, que precede a la desaparición de los autoanticuerpos. Se enfatiza en la necesidad de un diagnóstico precoz para evitar el uso inapropiado de corticoides o de otros inmunosupresores en el contexto de una afección reversible.

Por otra parte, se señala que la posibilidad de predecir la potencial aparición de LESID mediante técnicas de farmacogenómica permitirá en un futuro reconocer a los individuos susceptibles.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica