Actualizan la Patogenia, la Clínica y el Tratamiento del Parkinsonismo Inducido por Fármacos

• AUTOR : López-Sendón J, Mena M, Garcia de Yébenes J
• TITULO ORIGINAL : Drug-Induced Parkinsonism in the Elderly Incidence, Management and Prevention
• CITA : Drugs & Aging 29(2):105-118, 2012
• MICRO : El parkinsonismo inducido por fármacos es una afección prevalente, con altas tasas de subdiagnóstico. Los investigadores enfatizan en la necesidad de la pesquisa de esta enfermedad y de la indicación de tratamiento apropiado en los casos necesarios.

Introducción

El parkinsonismo inducido por fármacos (PIF) fue identificado en la década del 50 a partir de la utilización de la clorpromazina como antipsicótico y de la reserpina como antihipertensivo. La investigación de las causas de este efecto permitió reconocer que la dopamina y sus metabolitos se reducen en forma relevante en el contexto de la enfermedad de Parkinson. En la actualidad se acepta que todos los antagonistas de los receptores dopaminérgicos, así como aquellos fármacos que alteran la síntesis o la liberación de dopamina, pueden potencialmente inducir PIF en individuos con predisposición. Asimismo, se postula que el PIF es la segunda causa de parkinsonismo en los pacientes ancianos, después de la enfermedad de Parkinson idiopática. En estudios por neuroimágenes se ha descrito que la enfermedad de Parkinson en los pacientes jóvenes progresa en forma lenta y se asocia con mayor nivel de lesiones en el sistema dopaminérgico nigroestriatal antes de la aparición de manifestaciones clínicas. En consecuencia, se presume que los individuos más jóvenes presentan mejores mecanismos de compensación para preservar la neurotransmisión dopaminérgica. Tanto en relación con este proceso como con la disminución del recuento de neuronas dopaminérgicas en la sustancia nigra y el uso de múltiples fármacos, se enfatiza en la necesidad de advertir el riesgo potencial de PIF en los pacientes ancianos. De todos modos, se destaca la importante variabilidad interindividual en la susceptibilidad a esta complicación. La recuperación de los pacientes luego de la interrupción del agente causal puede demorar semanas, meses o incluso años. El tratamiento del PIF involucra la prevención, el diagnóstico precoz, la interrupción de la droga asociada con la afección y, en ciertos casos, la terapia farmacológica.

En esta revisión se presentan los resultados de una evaluación de la bibliografía acerca del PIF descrita en las principales bases de datos biomédicas.

Epidemiología y factores de riesgo

El PIF se define como un síndrome aquinético rígido inducido por fármacos, en el cual el concepto de parkinsonismo hace referencia a la presencia de temblor, rigidez y bradicinesia, en asociación con la pérdida de los reflejos posturales. El PIF forma parte de los parkinsonismos secundarios y se considera una afección reversible, al menos parcialmente, ya que el 20% a 30% de los pacientes evoluciona con déficit persistente y progresivo a pesar de la interrupción del fármaco causal.

La prevalencia e incidencia del PIF es variable, en función del contexto de la realización de los estudios epidemiológicos, pero se reconoce que el diagnóstico suele ser insuficiente. Por lo tanto, la prevalencia real del PIF es probablemente superior a la señalada en los estudios disponibles.

Los pacientes ancianos presentan mayor riesgo de PIF en el marco de la declinación de las neuronas de la sustancia nigra y de los niveles de dopamina en el cuerpo estriado. La coexistencia de demencia se vincula con el incremento del riesgo de PIF, en comparación con lo que observado en los sujetos ancianos sin demencia.

Asimismo, en la mayor parte de los estudios se describe una mayor incidencia de PIF en las mujeres, a pesar del predominio de casos de enfermedad de Parkinson en los hombres. En estudios genéticos se ha sugerido una asociación entre el PIF y los polimorfismos en los receptores y transportadores de dopamina y serotonina. En otros protocolos se ha propuesto una predisposición familiar al PIF.

De modo general se postula que el PIF es un proceso multifactorial en el cual interviene la neurotoxicidad potencial de algunos fármacos y un sustrato genético hereditario. En este sentido, se advierte que los pacientes con sida tienen mayor predisposición al PIF cuando se exponen a sustancias vinculadas con la inducción de parkinsonismo. En estos pacientes, se reconoce una reducción del recuento de neuronas de la pars compacta de la sustancia nigra en comparación con los individuos sanos de la misma edad, lo que podría explicar esta mayor susceptibilidad al PIF.

Clínica

La presentación clínica del PIF es variable pero, por definición, en todos los pacientes se observa un síndrome rígido aquinético inducido por fármacos. La variabilidad puede atribuirse tanto a factores individuales (edad, sexo, susceptibilidad individual) como propios del fármaco (potencia, dosis, tiempo de exposición). Aunque las características del PIF y la enfermedad de Parkinson pueden ser similares y motivar dificultades en el diagnóstico diferencial, el PIF en general es simétrico, de inicio agudo o subagudo y se relaciona con mala respuesta a la terapia con levodopa. Asimismo, en comparación con la enfermedad de Parkinson idiopática, el temblor de reposo es menos frecuente en los individuos con PIF. Las alteraciones del equilibrio parecen reconocerse con mayor probabilidad entre los pacientes con PIF, mientras que sólo se describen en la enfermedad de Parkinson después de varios años de evolución.

Si bien el diagnóstico se fundamenta en el interrogatorio y el examen físico, algunas pruebas pueden mejorar el diagnóstico diferencial del PIF; en este sentido, se advierte que no es posible diagnosticar enfermedad de Parkinson idiopática en pacientes que han recibido antagonistas dopaminérgicos en el año previo, salvo aquellos casos en los cuales el parkinsonismo ha progresado pese a la suspensión del fármaco. La tomografía computarizada por emisión de fotón simple se considera un recurso apropiado para la confirmación del diagnóstico de PIF, dado que permite descartar la disfunción subyacente de la vía nigroestriatal.

Agentes causales y patogenia

Los fármacos que desencadenan PIF son antagonistas de los receptores dopaminérgicos, con predominio del receptor D₂. Entre estos agentes se destacan los antipsicóticos de primera generación (haloperidol, clorpromazina, trifluoperazina), así como las moléculas más recientes (risperidona y olanzapina). La predisposición de estos productos para inducir PIF depende de la ocupación de los receptores D₂. Entre otros fármacos relacionados con el PIF se encuentran los antieméticos (proclorperazina, droperidol, metoclopramida), los fármacos que reducen la síntesis de dopamina (alfa-metildopa, reserpina), algunos antagonistas de los canales de calcio (flunarizina, cinarizina) y, con menor probabilidad, la amiodarona, el litio, el ácido valproico y algunos antidepresivos.

La vía final común del PIF consiste en la reducción de la estimulación de los receptores D₂ en el cuerpo estriado. El principal mecanismo involucrado es el bloqueo de estos receptores por acción de los fármacos, pero también se verifica en caso de disminución de la síntesis o liberación de dopamina, así como en presencia de neurotoxicidad reversible o irreversible de las neuronas dopaminérgicas. Además, tanto las variaciones farmacocinéticas como la reducción del número de neuronas dopaminérgicas que se relacionan con el envejecimiento podrían explicar la mayor prevalencia de PIF en los pacientes ancianos. En modelos de experimentación se ha descrito que la mayor edad se asocia también con la reducción de los mecanismos de compensación, como la menor síntesis de quelantes de los radicales libres y la atenuación de los efectos neuroprotectores de las células de la glía.

En relación con los antipsicóticos, se advierte que los compuestos de mayor potencia se caracterizan por mayor afinidad por el receptor D₂, menor actividad anticolinérgica e incremento tanto del efecto antipsicótico como de la inducción de parkinsonismo ante la administración de bajas dosis. La magnitud del PIF guarda relación con la sensibilidad del paciente, el efecto bloqueante de los receptores D₂ y los desequilibrios provocados en otras vías de neurotransmisión. Si bien los antipsicóticos atípicos también son antagonistas del receptor D₂, para estos fármacos no se ha definido una correlación entre la magnitud del bloqueo de estos receptores y el riesgo de PIF. Se postula una mayor importancia de la duración del bloqueo en la patogenia de esta afección, en comparación con el porcentaje de receptores ocupados; asimismo, se ha sugerido la participación de otros factores, entre los que sobresalen la relación entre el bloqueo de receptores serotoninérgicos y dopaminérgicos, la velocidad de titulación de la dosis del fármaco y la vulnerabilidad intrínseca de cada paciente.

Prevención y tratamiento

Se considera que la mejor estrategia terapéutica del PIF es la prevención, evitando la administración de fármacos causales. Se recomienda ponderar el riesgo individual de PIF en cada paciente y efectuar una vigilancia rigurosa en aquellos con mayor riesgo (pacientes ancianos, individuos con demencia, pacientes con antecedentes familiares de parkinsonismo, individuos con temblor).

El PIF no requiere tratamiento por sí mismo en aquellos pacientes en los que la enfermedad no desencadena alteraciones sociales o funcionales. En virtud de la asociación del PIF con la potencia y la dosis del fármaco inductor, la magnitud de la enfermedad puede reducirse mediante la indicación de una molécula de baja potencia en la menor dosis eficaz. La interrupción del tratamiento se vincula con la recuperación clínica a lo largo de varias semanas. Por otra parte, se describe potencial mejoría de los síntomas del PIF mediante la terapia con anticolinérgicos, como la benztropina y el trihexafenidilo. Asimismo, la amantadina parece representar una alternativa terapéutica relacionada con menor incidencia de efectos adversos. Estas opciones farmacológicas se indican en los pacientes en los que la interrupción del agente causal no se asoció con mejoría clínica, así como en aquellos en los que se requiere la administración del producto que desencadenó el PIF.

Conclusiones

El PIF se considera una afección prevalente, a pesar de la utilización de antipsicóticos atípicos. Además, se destaca que esta enfermedad no es diagnosticada en todos los pacientes afectados. Así, los autores enfatizan en la necesidad de la pesquisa del PIF y del tratamiento apropiado en los casos necesarios.

Ref : NEURO, FARMA.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Neurología