Adaptación de la Dosis de Clopidogrel sobre la Base del Genotipo del CYP2C19 y Evaluación de la Reactividad Plaquetaria en Pacientes con Enfermedad Cardiovascular

• AUTOR : Mega J, Hochholzer W, Sabatine M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Dosing Clopidogrel Based on CYP2C19 Genotype and the Effect on Platelet Reactivity in Patients with Stable Cardiovascular Disease
• CITA : JAMA 306(20):2221-2228, Nov 2011
• MICRO : Los individuos con variantes genéticas de la enzima CYP2C19 no responden apropiadamente al tratamiento con la dosis estándar de clopidogrel. La caracterización genética permitirá recomendar las estrategias terapéuticas más adecuadas para estos pacientes.

Introducción

El clopidogrel bloquea al receptor plaquetario P2Y12 de adenosin difosfato, lo que reduce los eventos cardiovasculares en pacientes con síndromes coronarios agudos (SCA) y en pacientes sometidos a una intervención coronaria percutánea (ICP). Sin embargo, se ha observado variabilidad en la respuesta farmacodinámica al clopidogrel, y los pacientes con mayor reactividad plaquetaria tienen mayor riesgo de experimentar eventos cardiovasculares. Las diferencias interindividuales en el metabolismo del clopidogrel son una de las causas de la respuesta variable a la medicación.

Las enzimas del sistema enzimático citocromo P450 (CYP) juegan un papel crítico en el metabolismo del clopidogrel. Diversos estudios han demostrado que, cuando los individuos heterocigotos y homocigotos con pérdida de función de CYP2C19 son tratados con la dosis estándar de mantenimiento de 75 mg de clopidogrel, tienen menores niveles del metabolito activo, menor inhibición plaquetaria y mayor tasa de eventos cardiovasculares en comparación con los individuos no portadores. Por lo tanto, se necesitan datos específicos para realizar recomendaciones respecto a las estrategias terapéuticas óptimas en pacientes con alelos que generan la pérdida de función de CYP2C19. Si bien existen inhibidores del P2Y12 que no se ven afectados por el genotipo de CYP2C19, estas medicaciones no están disponibles en varios países y son costosas.

Por lo tanto, los investigadores realizaron un estudio, denominado ELEVATE – TIMI 56, para evaluar si las dosis de mantenimiento de clopidogrel (hasta 300 mg diarios) pueden mejorar la reactividad plaquetaria en pacientes con el genotipo que genera la pérdida de función de CYP2C19 (CYP2C19*2), que constituyen aproximadamente del 25% al 45% de la población. Los autores sostienen que el aumento en la dosis de mantenimiento del clopidogrel en pacientes que portan el alelo CYP2C19*2 reducirá la reactividad plaquetaria. Además, en los pacientes portadores del CYP2C19*2, una dosis de mantenimiento mayor puede reducir la reactividad plaquetaria a los niveles alcanzados en los individuos no portadores tratados con la dosis de mantenimiento estándar de clopidogrel de 75 mg.

Pacientes y métodos

El estudio ELEVATE – TIMI 56 fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego, que involucró a 335 pacientes en 32 centros desde octubre 2010 hasta septiembre 2011. De los 335 pacientes, 2 fueron excluidos y 333 fueron caracterizados genéticamente. Los pacientes tenían indicación médica para utilizar el clopidogrel (ya sea por un infarto de miocardio o una ICP entre 4 semanas y 6 meses previos a la inclusión en el estudio) y eran clínicamente estables. Los criterios de exclusión incluían la utilización de anticoagulantes o inhibidores de la bomba de protones (IBP), ser fumadores, haber presentado una trombosis del stent previa, tener mayor riesgo de sangrado, padecer una enfermedad renal o hepática terminal o un tener planeado un procedimiento o una hospitalización en las 12 semanas posteriores al comienzo del estudio.

Al momento de la inclusión, se realizó una evaluación clínica de base, y se tomaron muestras de sangre para la caracterización genotípica y la evaluación de la función plaquetaria. Los pacientes que eran portadores de CYP2C19*2 (80 heterocigotos y 6 homocigotos) recibieron 75, 150, 225 y 300 mg de clopidogrel (en varias secuencias). Los no portadores (247 pacientes) recibieron 75 y 150 mg (2 períodos de cada dosis) de clopidogrel (en varias secuencias). Al final de cada período de tratamiento (de aproximadamente 14 días de duración), se realizó una evaluación de la función plaquetaria y se registraron los eventos adversos (eventos fatales, cardiovasculares, cerebrovasculares o de sangrado). La función plaquetaria se midió a través de la fosforilación de la fosfoproteína estimulada por vasodilatadores (VASP) y por el ensayo de VerifyNow P2Y12.

Resultados

Respuesta a altas dosis de clopidogrel

Cuando se utilizaron dosis de mantenimiento estándar de clopidogrel de 75 mg diarios, tanto los pacientes heterocigotos como los homocigotos para CYP2C19*2 tuvieron una reactividad plaquetaria mayor en comparación con los individuos no portadores (con un índice de reactividad plaquetaria (IRP) VASP del 70.0% y 86.6% contra 57.5%, respectivamente). Entre los participantes heterocigotos, las dosis de mantenimiento mayores (hasta 300 mg) produjeron una reducción significativa en la reactividad plaquetaria.

El 23% y 12% de los individuos no portadores no respondieron a las dosis de 75 mg y 150 mg, respectivamente. Entre los pacientes heterocigotos para CYP2C19*2, el 52% no respondió a la dosis de 75 mg de clopidogrel. El aumento en la dosis de mantenimiento en este grupo, a 225 y 300 mg diarios, redujo significativamente la proporción de pacientes que no respondieron al tratamiento (10%, p < 0.001 en ambos casos).

Cuando se evaluaron a los pacientes homocigotos para CYP2C19*2, si bien los investigadores observaron una tendencia hacia una menor reactividad plaquetaria con mayores dosis de clopidogrel, incluso con dosis de 300 mg, estos individuos tenían un IRP VASP del 68.3%. De forma similar, con 75 mg clopidogrel, la tasa de pacientes que no respondieron al tratamiento fue del 80% y se mantuvo alta, en un valor del 60%, con la dosis de 300 mg.

Altas dosis de clopidogrel en pacientes portadores de CYP2C19*2 en comparación con la dosis estándar en pacientes no portadores

En los individuos heterocigotos para CYP2C19*2, la dosis de clopidogrel de mantenimiento de 150 mg resultó en una reactividad plaquetaria mayor en comparación con los pacientes no portadores que recibieron 75 mg. La dosis de 225 mg resultó en una reactividad plaquetaria al menos tan buena como la de los pacientes no portadores que recibieron la dosis estándar de clopidogrel, y una dosis de 300 mg indujo reducciones superiores en la reactividad plaquetaria.

Para el caso de los individuos homocigotos para CYP2C19*2, ni la dosis de 300 mg de clopidogrel pudo inducir niveles de reactividad plaquetaria similares a los obtenidos con la dosis estándar de clopidogrel en los pacientes no portadores.

Eventos clínicos

No se registraron defunciones, eventos cerebrovasculares, o eventos de sangrado mayores o menores. No se presentaron eventos adversos graves, que no estuvieran incluidos en los criterios de valoración, en una frecuencia mayor al 3% en cada grupo y no se observaron desequilibrios significativos específicos para las enfermedades hematológicas, gastrointestinales o musculares en los portadores de CYP2C19*2 tratados con las distintas dosis de clopidogrel.

Discusión

El clopidogrel es uno de los fármacos cardiovasculares de mayor prescripción en todo el mundo. La dosis de mantenimiento aprobada es de 75 mg diarios. Sin embargo, la respuesta al clopidogrel es variable, y los pacientes que tienen 1 o 2 alelos que generan la pérdida de función de CYP2C19 tienen una respuesta farmacológica atenuada. Los autores sostienen que han demostrado que altas dosis de mantenimiento de clopidogrel en pacientes portadores de 1 alelo CYP2C19*2 reducen significativamente la reactividad plaquetaria y que la dosis de mantenimiento diaria de 225 mg de clopidogrel en pacientes heterocigotos para CYP2C19*2 puede inducir una reactividad plaquetaria comparable con la reactividad de los pacientes no portadores que reciben 75 mg de clopidogrel.

En un estudio realizado en individuos sanos, una dosis de mantenimiento de 150 mg de clopidogrel redujo adecuadamente la reactividad plaquetaria en pacientes portadores de 1 o 2 alelos CYP2C19*2. Otras evaluaciones realizadas en pacientes con enfermedad cardiovascular con alelos que generaron la pérdida de función de CYP2C19 no han demostrado reducciones significativas en la reactividad plaquetaria con la dosis de clopidogrel de 150 mg. En compatibilidad con estos últimos resultados, las observaciones de este estudio indican que el aumento de la dosis de mantenimiento de 75 a 150 mg no inhibió la reactividad plaquetaria en los pacientes portadores a los niveles observados en pacientes no portadores tratados con 75 mg. De hecho, se requirió la triplicación de la dosis de mantenimiento de clopidogrel para alcanzar valores de reactividad plaquetaria tan buenos como los observados en pacientes no portadores tratados con 75 mg de clopidogrel.

Los pacientes en el estudio toleraron estas altas dosis de clopidogrel durante el período de tratamiento (aproximadamente dos semanas), con bajas tasas de interrupción. Sin embargo, deben realizarse intervenciones a largo plazo.

Conclusiones

Los pacientes que tienen los dos alelos que generan la pérdida de función de CYP2C19 se enfrentan a obstáculos particulares cuando deben generar suficientes metabolitos del clopidogrel y niveles apropiados de inhibición plaquetaria. En los pacientes homocigotos para CYP2C19*2 del estudio ELEVATED – TIMI 56, incluso la dosis elevada de 300 mg de clopidogrel no permitió alcanzar una reactividad plaquetaria que fuera comparable con la reactividad de los individuos no portadores tratados con 75 mg. Los autores concluyen que los datos de este estudio permiten la caracterización de las respuestas de los pacientes con distintos genotipos de CYP2C19 y proveen información valiosa para orientar los futuros ensayos.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología