Adaptaciones Maternas durante el Embarazo y la Lactancia para la Homeostasis del Calcio

• AUTOR : Fudge N, Kovacs C
• TITULO ORIGINAL : Pregnancy Up-Regulates Intestinal Calcuim Absorption and Skeletal Mineralization Independently of the Vitamin D-Receptor
• CITA : Endocrinology 151(3):886-895, Mar 2010
• MICRO : En los ratones hembra con ausencia del receptor de vitamina D, el embarazo produjo un incremento en la expresión duodenal del Trpv6 y de la absorción del calcio, a pesar de la falta de un receptor funcional para el calcitriol. Esto permitió un aumento significativo en el contenido mineral óseo.

 

Introducción

Las alteraciones en el sistema endocrino de la vitamina D, la deficiencia de vitamina D, la incapacidad para sintetizar calcitriol y la ausencia del receptor de vitamina D (RVD) provocan una absorción inadecuada del calcio y el fósforo, hipocalcemia e hiperparatiroidismo secundario, osteoporosis secundaria y raquitismo u osteomalacia. El embarazo y la lactancia conllevan un aumento de la demanda para la madre para asegurar la provisión de calcio y otros minerales a su hijo. Hay pruebas de que las adaptaciones maternas durante el embarazo y la lactancia aportan el calcio necesario independientemente de los niveles de vitamina D. El calcio se transfiere activamente de la madre al feto durante el primer trimestre en los seres humanos, y desde los últimos 4 a 5 días de la gestación en los roedores. La absorción intestinal de calcio materna se duplica durante etapas tempranas de la gestación, mientras que los niveles séricos de calcitriol lo hacen a finales de ésta. Durante la lactancia hay un incremento en la reabsorción ósea materna para aportar las necesidades de calcio en la leche. Las mujeres pierden entre el 5% y el 10% del contenido mineral óseo (CMO) durante 2 a 6 meses de lactancia materna exclusiva, mientras que en los roedores el porcentaje de pérdida se eleva hasta un 55%. Esta pérdida se restaura dentro de los 6 a 12 meses luego del destete en los seres humanos y en 10 a 14 días en los roedores. Diversos estudios de observación y aleatorizados demostraron que el aumento en la ingesta de calcio no tiene efecto sobre la cantidad de CMO perdida durante la lactancia. Hallazgos provenientes de estudios en roedores indican que el incremento tanto en la resorción ósea como en la absorción de calcio contribuye con el calcio necesario durante la lactancia. Aparentemente, esto es independiente de los niveles de vitamina D ya que se observó que la absorción intestinal de calcio aumenta al doble de los valores previos al embarazo durante la lactancia, aun en ratas con deficiencia grave de vitamina D. Las consecuencias esqueléticas de este incremento en la absorción intestinal de calcio durante la lactancia son controvertidas, ya que hay estudios que indican que las pérdidas óseas son mayores en las ratas con deficiencia de vitamina D, mientras que otros no encontraron diferencias con los controles. Los autores se propusieron examinar si las adaptaciones maternas a la homeostasis ósea y del calcio durante el embarazo y la lactancia requieren el RVD y el calcitriol, en un modelo con ratones con ausencia de dicho receptor.

Materiales y métodos

Se estudiaron ratones con ausencia de RVD que presentaron raquitismo con hiperparatiroidismo secundario e hipocalcemia con una dieta normal (1% de calcio, 0.75% de fósforo) y se compararon con ejemplares con RVD. Después de las 10 semanas, ambos tipos de ratones recibieron una dieta enriquecida (2% de calcio, 1.25% de fósforo y 20% de lactosa) y luego de 1 semana con esta dieta se intentó la preñez. El destete se realizó a los 21 días. Al inicio, se determinó el CMO por densitometría después de una semana de dieta enriquecida y antes de la preñez, medición que se repitió a los 18.5 días de preñez (justo antes del parto), a los 21 días de lactancia y semanalmente después del destete (7, 14 y 21 días luego del destete). En estos períodos también se recolectaron muestras de sangre y orina para determinar los niveles séricos o urinarios de calcio, fósforo y creatinina, parathormona (PTH), osteocalcina y desoxipiridinolina. En experimentos separados, en los ratones hembra con ausencia de RVD que no se aparearon se procedió a la determinación del CMO cada 3 meses para constatar los efectos de la dieta enriquecida sobre los valores del CMO inicial. Se realizó la medición de la absorción duodenal de calcio in vivo en ayunas con la técnica de asa cerrada, tanto en las hembras preñadas como en las no preñadas. En las tibias proximales se efectuó el análisis histomorfométrico. Por último, se procedió al análisis genético del ARN duodenal y a la utilización de reacción en cadena de polimerasa con transcriptasa inversa (PCR-TI) en tiempo real para determinar la expresión de calbindina D-9k (S100g), Ca²⁺-ATPasa (Pmca1) y Trpv6.

En cuanto a la metodología estadística, se utilizó análisis de varianza con pruebas post hoc.

Resultados

Al inicio, antes de la preñez las hembras con ausencia de RVD tuvieron una disminución significativa del CMO corporal comparadas con las hembras con RVD. La preñez produjo un incremento significativo (158% del valor inicial) del CMO en las hembras con ausencia de RVD para alcanzar valores similares a los de las hembras con RVD; el incremento en el CMO en estas últimas no fue significativo. Durante la lactancia, en las hembras con ausencia de RVD no se produjo una disminución significativa similar del CMO. Este parámetro aumentó significativamente 2 semanas después del destete, con un retorno a los valores iniciales en las hembras con RVD y un 50% más con respecto a los valores iniciales (149% del valor inicial) en aquellas con ausencia de RVD. Al final del período de recuperación, las hembras con ausencia de RVD alcanzaron los valores de aquellas con RVD. En las hembras con ausencia de RVD no preñadas sometidas a una dieta enriquecida, se observó un incremento gradual en el CMO, pero requirió 12 semanas (22 semanas de edad) lograr el incremento alcanzado en las hembras con ausencia de RVD preñadas, a los 18 días de gestación, que se mantuvo a las 2 semanas del destete. Destacan los investigadores que la dieta enriquecida no explica los incrementos en el CMO observados en la preñez.

Luego de 2 semanas de dieta enriquecida, la absorción intestinal de calcio se redujo significativamente en las hembras con ausencia de RVD no preñadas comparado con aquellas con RVD, mientras que se observó un incremento significativo en las hembras preñadas con ausencia de RVD (a los 16.5 días de preñez) a valores similares a los de aquellas con RVD.

Al inicio, las hembras con ausencia de RVD presentaron un aumento significativo en los niveles de PTH y en los marcadores de recambio óseo osteocalcina y desoxipiridinolina. En las hembras con ausencia de RVD preñadas se produjo una disminución significativa de los niveles de PTH y los marcadores de recambio óseo, que alcanzaron valores similares a los de las hembras con RVD.

El aumento en la absorción intestinal de calcio durante la preñez generalmente produce un incremento en la excreción urinaria de calcio. Durante la preñez se demostró un incremento en la excreción urinaria de calcio en las hembras preñadas, tanto con ausencia de RVD como sin ella, aunque fue significativo sólo en estas últimas. En etapas finales de la preñez se produjo un descenso no significativo en ambas, sin diferencias en los valores.

El análisis histomorfométrico de las tibias proximales mostró una persistencia del genotipo raquítico en las hembras preñadas con ausencia de RVD, mientras que sí se pudo demostrar un incremento en la mineralización durante la preñez respecto de las hembras con ausencia de RVD no preñadas.

Al inicio, las hembras con ausencia de RVD mostraron una reducción significativa del Trpv6 respecto de aquellas con RVD, mientras que a fines de la gestación se produjo un incremento significativo en 4.8 veces respecto de los valores iniciales y en 2 veces respecto de las hembras con RVD. No se verificaron diferencias significativas en la expresión de los otros genes involucrados en el transporte de calcio (S100g y Pmca1). La PCR-TI en tiempo real confirmó independientemente que el Trpv6 aumentó 300 veces en las hembras con ausencia de RVD comparado con los valores iniciales, y 13.5 veces respecto de los valores iniciales de las hembras preñadas con RVD. No se detectaron modificaciones durante la preñez en los niveles de S100g y Pmca1.

Discusión y conclusión

Comentan los autores que los resultados de su estudio demuestran que en las hembras con ausencia de RVD se produjo un incremento significativo del CMO durante la preñez, una pérdida esquelética normal durante la lactancia y una recuperación del CMO después del destete a 1.5 veces los valores iniciales. Este aumento en el CMO se logró por el incremento en la expresión del Trpv6 y de la absorción intestinal de calcio, y se facilitó por la dieta enriquecida. El incremento del CMO se reflejó en la mineralización del osteoide existente, mientras que los niveles de PTH y de los marcadores de recambio óseo disminuyeron. El aumento del CMO durante la preñez produjo la mineralización del osteoide existente y no incrementó la formación ósea o la reparación del fenotipo raquítico. El aumento en la absorción intestinal de calcio observado en las hembras preñadas con ausencia de RVD fue fisiológicamente significativo, debido a que produjo un incremento rápido y significativo del CMO, redujo el recambio óseo y el hiperparatiroidismo secundario y la tendencia al incremento en la excreción urinaria de calcio. Destacan que estos hallazgos concuerdan con los de estudios previos acerca de que la absorción intestinal de calcio aumenta durante la preñez en las ratas con deficiencia grave de vitamina D. Al considerar que tanto los ratones con ausencia de RVD como aquellos con deficiencia grave de vitamina D incrementan la absorción intestinal de calcio durante la preñez, parece probable que no se requiera vitamina D, calcitriol o el RVD. Posiblemente, se deba al aumento en la expresión del Trpv6 que no fue inducido por la dieta, ya que antes de la preñez las hembras con ausencia de RVD presentaron niveles reducidos respecto de aquellas con RVD. La información en conjunto indica que durante la preñez se activan mecanismos independientes del RVD para incrementar la expresión del Trpv6, con el consiguiente aumento en el transporte activo de calcio en el duodeno. El lactógeno placentario parece ser el candidato más probable implicado en el incremento de la expresión del Trpv6 y el estímulo en la absorción intestinal del calcio durante la preñez, mientras que la prolactina puede cumplir una función similar durante la lactancia.

En conclusión, en los ratones hembra con ausencia del RVD, la preñez produjo un incremento en la expresión duodenal del Trpv6 y de la absorción de calcio, a pesar de la falta de un receptor funcional para el calcitriol. Esto permitió un incremento significativo del CMO y otros efectos sobre la homeostasis sistémica del calcio. La capacidad de la prolactina y del lactógeno placentario para estimular la expresión del Trpv6 puede explicar el incremento en la absorción intestinal de calcio durante la preñez en los ratones con ausencia de RVD.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología