Adhesión a la Terapia con Riluzol en Comprimidos o Suspensión Oral

• TITULO : Adhesión a la Terapia con Riluzol en Comprimidos o Suspensión Oral
• AUTOR : Introna A, D’Errico E, Simone I y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Adherence to Riluzole in Patients with Amyotrophic Lateral Sclerosis: An Observational Study
• CITA : Neuropsychiatric Disease and Treatment 14:193-203, Ene 2018
• MICRO : En los pacientes con esclerosis lateral amiotrófica, la disfagia y los efectos adversos complican la adhesión al tratamiento con riluzol en comprimidos. En cambio, la falta de adhesión a la terapia con la suspensión oral está esencialmente determinada por los efectos adversos. La adhesión no está relacionada con el número de fármacos utilizados de manera concomitante.

Introducción

Los pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA), una enfermedad neurodegenerativa, suelen fallecer en el transcurso de los tres a cuatro años posteriores al diagnóstico. Debido a que la etiología de la ELA no se conoce, por el momento no se dispone de estrategias terapéuticas eficaces para modificar la historia natural de la enfermedad.

El riluzol es la única droga actualmente aprobada para el tratamiento de la ELA; diversos estudios demostraron que este fármaco retrasa varios meses la necesidad de asistencia ventilatoria mecánica y la muerte. El riluzol bloquea la neurotransmisión excitatoria mediada por el glutamato y, por ende, reduce la toxicidad por excitación, uno de los posibles mecanismos fisiopatológicos involucrados en la muerte neuronal. Hasta 2014 sólo se disponía de riluzol en comprimidos, pero a partir de ese año se incorporó la suspensión oral (5 mg/ml), particularmente beneficiosa si se tiene en cuenta que los enfermos con ELA muy a menudo presentan disfagia, un trastorno que complica la ingestión de los comprimidos.

Con anterioridad se demostró la seguridad y la tolerabilidad del riluzol en enfermos con ELA incluidos en alguno de los dos estudios internacionales, multicéntricos, aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo. El riluzol se tolera bien y está indicado en todos los pacientes con ELA, a menos que presenten enfermedad hepática o aumento de los niveles de las transaminasas más de tres veces por encima del límite superior de normalidad.

La adhesión a las terapias crónicas representa un aspecto esencial en términos de salud pública, ya que los enfermos que abandonan el tratamiento no logran los beneficios clínicos y sobre la calidad de vida. La adhesión tiene que ver con el cumplimiento de las indicaciones, en términos de los intervalos entre las dosis y los esquemas de dosificación. Diversos estudios en los cuales se analizó la adhesión al tratamiento en pacientes con enfermedades crónicas, como la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, la hipertensión arterial, la diabetes, la epilepsia, la esclerosis múltiple y los trastornos psiquiátricos, mostraron índices de adhesión a la terapia de sólo 50%. Hasta la fecha, el nivel de adhesión al riluzol en pacientes con ELA no ha sido investigado.

El objetivo del presente trabajo de observación fue determinar la adhesión al riluzol, en las dos fórmulas disponibles, en pacientes con ELA, e identificar los factores que predicen los índices de adhesión al tratamiento con este fármaco.

Pacientes y métodos

Fueron evaluados 45 pacientes consecutivos con ELA derivados al Tertiary Centre of Motor Neuron Disease, entre 2016 y 2017; los enfermos fueron seguidos hasta 2017. La ELA había sido diagnosticada entre 2011 y 2016.

En el momento del diagnóstico, todos los enfermos recibieron la indicación de utilizar riluzol y vitamina E; hasta 2014, el riluzol se administró en comprimidos, mientras que a partir de ese año pudieron utilizarse comprimidos o suspensión oral, según la presencia y la gravedad de la disfagia. En el momento de observación, 21 enfermos presentaron ELA definitiva, siete tenían ELA probable, cuatro sujetos presentaban ELA probable avalada por el laboratorio y 13 individos tenían ELA posible, según los criterios de El Escorial-r. Mediante cuestionarios particulares se obtuvo información acerca de las características clínicas y demográficas, incluidas la edad en el momento del estudio, el sexo, la edad en el momento del inicio de los síntomas, la localización inicial de la enfermedad (bulbar o espinal), la duración de la enfermedad desde el inicio de los síntomas hasta la entrevista, el intervalo que transcurrió entre el inicio de los síntomas y del tratamiento, la duración de la terapia, la duración del seguimiento, los puntajes en laALS Functional Rating Scale-revised (ALSFRS-r) y el Manual Muscle Testing-medium (MMT-m) en el momento de la consulta, el tiempo hasta la generalización de la enfermedad (TG) y el índice de progresión/mes de duración de la enfermedad (48-ALSFRS-r).

También se tuvieron en cuenta aspectos específicos del tratamiento (comprimidos o suspensión oral), los efectos adversos y las medicaciones administradas de manera concomitante. Los pacientes que utilizaban la suspensión oral refirieron su opinión cualitativa, en relación con el aroma, el color, la consistencia y el sabor (conformes, no conformes o indiferentes). La adhesión al riluzol y a otros fármacos se conoció, también, con la versión italiana del Morisky Medication Adhrence Questionnaire© de ocho secciones. Las comparaciones estadísticas entre los grupos se realizaron con pruebas de chi al cuadrado o de Fisher, según el caso. La vinculación entre el índice de adhesión al riluzol y el número de fármacos o los parámetros clínicos se determinó con modelos de regresión logística. La significación estadística se estableció con un valor de p < 0.05.

Resultados

En el momento del diagnóstico, 27 de 45 enfermos (17 hombres) recibieron comprimidos y 18 (10 varones) fueron tratados con la suspensión oral de riluzol. El inicio bulbar fue significativamente más frecuente en este último grupo (14 de 18, en comparación con 4 de 27, en el grupo de terapia con comprimidos). En el momento del diagnóstico, 16 pacientes del grupo de la suspensión oral (88.9%) y 11 enfermos en el grupo de terapia con comprimidos de riluzol (40.7%) presentaban disfagia. En los 11 enfermos con indicación de riluzol en comprimidos y disfagia leve, el síntoma no afectó el tratamiento.

La edad de inicio de la enfermedad, el intervalo entre el inicio de los síntomas y de la terapia, la duración del tratamiento en el momento de la entrevista, el intervalo entre el inicio del tratamiento y la consulta, la duración de la enfermedad hasta la entrevista, la duración de la enfermedad y el seguimiento, los puntajes en la ALSFRS-r y el TG fueron semejantes en ambos grupos; por el contrario, el MMT-m fue más bajo en el grupo tratado con riluzol en comprimidos.

En el transcurso del seguimiento (1.5 a 6 meses), ocho pacientes reemplazaron los comprimidos por la suspensión oral y cuatro enfermos hicieron el cambio inverso. Los dos grupos fueron semejantes en relación con la duración del intervalo desde el inicio de los síntomas y el comienzo del tratamiento, la duración de la terapia, el TG, la edad de inicio, los puntajes de la ALSFRS-r y el MMT-m y el índice de progresión en el momento de la entrevista.

Un total de 26 enfermos que recibieron suspensión oral de riluzol (18 desde la inclusión en el estudio, y ocho pacientes que cambiaron los comprimidos por la suspensión oral durante el seguimiento) refirieron su opinión en relación con las características de la suspensión oral de riluzol. Para la mayoría de los enfermos, el olor, el color y la consistencia no fueron relevantes. Catorce pacientes (53.8%) refirieron un sabor desagradable, y 12 de ellos lo consideraron muy desagradable.

La mayoría de los efectos adversos en los dos grupos fueron gastrointestinales (58% en el grupo de comprimidos y 48% en el grupo de suspensión oral); ningún enfermo refirió efectos adversos graves. Le siguieron en frecuencia los efectos adversos neurológicos (29% y 40%, en el mismo orden). La disgeusia (22.2%) y el dolor abdominal (11.1%) fueron los efectos adversos referidos por más del 10% de los enfermos tratados con riluzol en comprimidos, en tanto que las parestesias orales (38.9%), la disgeusia (33.3%) y las náuseas (11.1%) fueron las manifestaciones secundarias más frecuentes entre los pacientes tratados con riluzol en suspensión oral. Entre los enfermos que cambiaron la forma de tratamiento durante el seguimiento, los síntomas digestivos y neurológicos siguieron siendo los efectos adversos más frecuentes en ambos grupos.

Durante el seguimiento, ocho pacientes cambiaron los comprimidos por la suspensión oral de riluzol; siete de ellos (87.5%) presentaron agravamiento grave de la disfagia que complicó la ingesta de los comprimidos y el paciente restante presentó efectos adversos gastrointestinales graves.

Cuatro enfermos hicieron la modificación inversa por la aparición de efectos adversos gastrointestinales y neurológicos (50% en cada caso). Dos de ellos consideraron que el sabor de la suspensión oral era desagradable. Cuatro de los 45 pacientes (8.9%) interrumpieron, de manera permanente, el tratamiento con riluzol por efectos adversos gastrointestinales y neurológicos, en algunos casos, incluso después del cambio de preparado.

El índice de adhesión al tratamiento (alto, intermedio o bajo) no dependió del preparado de riluzol. Este mismo fenómeno se observó cuando se consideraron sólo los pacientes con ELA de inicio bulbar y disfagia en el momento del diagnóstico.

Nueve pacientes tuvieron adhesión alta a los comprimidos de riluzol, en otros tantos la adhesión fue intermedia, y también en nueve enfermos se registró baja adhesión (33.3% en cada caso). La escasa adhesión a los comprimidos de riluzol se vinculó con los efectos adversos, sobre todo las manifestaciones gastrointestinales; en cinco de nueve enfermos (55.6%), los efectos adversos gastrointestinales motivaron la interrupción del tratamiento (n = 2), el cambio de preparado (n = 1) o la reducción de la posología (n = 2); en el resto de los pacientes (n = 4; 44.4%), la interrupción de la terapia obedeció a la disfagia.

En el grupo de adhesión intermedia, la disfagia progresiva complicó la continuidad del tratamiento en tres sujetos que cambiaron los comprimidos por la suspensión oral durante el seguimiento. En el grupo de adhesión elevada, los efectos adversos fueron tolerables. Ocho enfermos tratados con suspensión oral (44.4%) presentaron escasa adhesión al tratamiento, en función de los efectos adversos neurológicos o gastrointestinales, los cuales motivaron el cambio del preparado en tres casos. Siete pacientes presentaron adhesión intermedia (38.9%) y tres (16.7%) tuvieron adhesión alta.

Siete de los 18 enfermos tratados con la suspensión oral de riluzol, de manera independiente de la adhesión, refirieron que el preparado tenía un sabor desagradable. Entre los pacientes con inicio bulbar de la ELA y disfagia, la adhesión escasa fue esencialmente atribuible a los efectos adversos, de manera independiente del preparado de riluzol.

Al tener en cuenta las medicaciones utilizadas simultáneamente por otras enfermedades, el índice de adhesión al riluzol coincidió con el de los otros fármacos (chi al cuadrado = 15.4; p = 0.004). No se encontraron asociaciones entre el número de drogas y el índice de adhesión al riluzol.

Los enfermos con adhesión alta o intermedia al riluzol, sea cual fuere la forma de tratamiento, tuvieron, con mayor probabilidad, un índice alto de progresión (seudo R2 = 0.179; p = 0.002; p = 0.009, respectivamente) y TG más corto (seudo R2 = 0.391, y p = 0.01, en ambos casos), en comparación con las personas con escasa adhesión.

Discusión

Los aspectos vinculados con la medicación (la vía de administración, el tipo de preparado, el uso de múltiples fármacos y los efectos adversos), las características demográficas (edad, sexo, clase social y etnia), las características de la enfermedad (gravedad y parámetros clínicos) y la percepción y la actitud del enfermo son algunos de los factores que determinan sustancialmente la adhesión al tratamiento, especialmente en las enfermedades crónicas. La falta de adhesión complica la eficacia de la terapia.

En el presente estudio se comprobó que la adhesión o la continuidad del tratamiento con riluzol no están afectadas por el tipo de preparado, a pesar de que alrededor de la mitad de los enfermos consideraron que la suspensión oral tenía un sabor desagradable. Los hallazgos se confirmaron en el subgrupo de pacientes con ELA de inicio bulbar y disfagia en el momento del diagnóstico de la enfermedad, de modo que este síntoma no fue un factor que limitó la ingesta de los comprimidos o la suspensión oral de riluzol.

La baja adhesión, en cambio, estuvo determinada esencialmente por los efectos adversos en los dos grupos de tratamiento (75% de los pacientes asignados a la suspensión oral y 55.6% de los enfermos que recibieron riluzol en comprimidos). Sin embargo, en el grupo tratado con comprimidos, la progresión de la ELA y, en particular, el compromiso de las funciones bulbares y la disfagia grave fueron responsables de los índices bajos de adhesión en un porcentaje considerable de enfermos (44.4%).

Los efectos adversos gastrointestinales fueron las manifestaciones que más complicaron la continuidad de la terapia en ambos grupos; le siguieron en frecuencia los efectos adversos neurológicos, en el grupo asignado a riluzol en suspensión oral. Las parestesias orales sólo fueron referidas por los pacientes de este grupo, con una frecuencia del 38.9%; cabe destacar la incidencia baja referida en el prospecto de la medicación (1.6%). En el presente trabajo, la frecuencia de anormalidades hepáticas, astenia y náuseas fue relativamente baja, en comparación con la referida en estudios previos.

En cuatro de los 45 enfermos evaluados (8.9%), los efectos adversos motivaron el cese permanente del tratamiento; el porcentaje fue más bajo que el observado en ensayos aleatorizados, pero similar al encontrado en los estudios de observación. A pesar de la frecuencia baja, este aspecto merece especial atención debido a que el riluzol es el único fármaco aprobado para el tratamiento de la ELA. La gravedad de la enfermedad se asoció con índices más altos de adhesión a la terapia, tal como ha sido referido en otras enfermedades crónicas graves.

El cumplimiento del tratamiento se asoció directamente con el índice de progresión de la enfermedad, y de manera inversa, con el TG. El número reducido de enfermos y la falta de información sobre el perfil cognitivo de los participantes fueron algunas limitaciones del estudio. Los trabajos futuros serán de gran ayuda para comprender mejor los factores que determinan la adhesión o la interrupción de la terapia con riluzol, en los pacientes con ELA.

Especialidad: Bibliografía - Neurología