Adhesión al Tratamiento con Agentes Gastroprotectores y Reducción del Riesgo de Efectos Adversos Inducidos por los Inhibidores de la Ciclooxigenasa -2

• AUTOR : Valkhoff V, van Soest E, Sturkenboom M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Adherence to Gastroprotection During Cyclooxygenase-2 Inhibitor Use and the Risk of Upper Gastrointestinal Events: A Population-Based Study
• CITA : Arthritis & Rheumatism Abr 2012
• MICRO : Los antiinflamatorios no esteroides tienen efectos negativos sobre el tracto gastrointestinal superior. Las nuevas formulaciones tienen una acción inhibitoria selectiva para la ciclooxigenasa inducible tipo 2 e inducen menos efectos tóxicos. Este estudio demostró que una mayor adhesión al tratamiento con agentes gastroprotectores reduciría el riesgo de eventos del tracto gastrointestinal superior relacionados con dichos inhibidores.

Introducción

La terapia con antiinflamatorios no esteroides (AINE) es uno de los pilares del tratamiento del dolor, especialmente en pacientes con enfermedades crónicas. Debido a que los AINE tienen efectos negativos sobre el tracto gastrointestinal superior (TGIS), se desarrollaron nuevos fármacos de esta familia con menos efectos tóxicos y con una acción inhibitoria preferencial por la ciclooxigenasa inducible tipo 2 (COX-2). Se ha postulado que los inhibidores selectivos de la COX-2 (ISCOX) inducirían el alivio del dolor, con un riesgo menor de efectos adversos sobre el TGIS (como sangrado, obstrucción o perforación). De hecho, se demostró que los ISCOX se asociaron con una incidencia significativamente inferior de complicaciones de las úlceras gástricas y duodenales, en comparación con los AINE no selectivos (que inhiben por igual a las dos isoenzimas de la COX).

En los pacientes de alto riesgo que utilizan AINE no selectivos, la prescripción simultánea de agentes gastroprotectores (AGP) es frecuente. Los AGP incluyen inhibidores de la bomba de protones (IBP), antagonistas de los receptores tipo 2 de la histamina (AR2H) y misoprostol, que reducen la incidencia de las complicaciones de las úlceras inducidas por los AINE no selectivos. Un estudio aleatorizó 441 pacientes hospitalizados por sangrado del TGIS relacionado con los AINE no selectivos, para recibir ISCOX + IBP o ISCOX + placebo. Después de un período de seguimiento de 13 meses no se detectaron pacientes con sangrado recurrente en el grupo tratado con ISCOX + IBP, mientras que en el grupo que recibió ISCOX + placebo se verificó un 8.9% de individuos con sangrado recurrente de las úlceras (p = 0.0004). Estos resultados, junto con los de otros tres estudios, demuestran que los eventos del TGIS relacionados con los AINE se reducen aún más cuando se agregan IBP a los ISCOX.

En la actualidad, las normativas de tratamiento recomiendan que los pacientes con alto riesgo de presentar complicaciones de las úlceras relacionadas con los AINE reciban AGP además de los ISCOX.

El objetivo de este estudio fue investigar si el grado de adhesión a los AGP durante el uso de los ISCOX se asocia con un riesgo mayor de eventos del TGIS.

Métodos

Se utilizaron datos de salud primarios de 3 bases europeas (del Reino Unido, Países Bajos e Italia). Los investigadores realizaron un estudio de casos y controles dentro de una cohorte de nuevos usuarios de ISCOX > 50 años, que utilizaban AGP simultáneamente. Los casos con un evento del TGIS (sangrado o úlcera sintomática) fueron agrupados con los controles (sujetos sin eventos) de acuerdo con edad, sexo, base de datos y fecha. El grado de adhesión a los AGP fue calculado como la proporción de días de tratamiento con ISCOX cubiertos por la prescripción de AGP. Los odds ratios (OR) fueron calculados mediante un análisis de regresión logística condicional.

Se crearon tres tipos de cohortes de exposición: 1) una cohorte total de ISCOX, que fue dividida en dos subcohortes; 2) una subcohorte ISCOX, AGP negativo (-) (episodios de ISCOX durante los cuales no se utilizó el AGP); 3) una subcohorte ISCOX, AGP positivo (+) (episodios de ISCOX que estuvieron cubiertos por al menos un día de exposición al AGP). La cohorte de ISCOX incluyó a todos los pacientes de la población original que recibieron al menos una prescripción de ISCOX durante el periodo de estudio y que no recibieron ningún tipo de AINE durante los seis meses previos. Los episodios de uso de ISCOX fueron definidos como prescripciones consecutivas de estos fármacos con interrupciones que no podían exceder la duración de la prescripción previa de ISCOX. La duración de cada prescripción se calculó dividiendo la cantidad prescripta por el régimen de dosis diaria o la dosis diaria definida. El fin del episodio fue definido como el final de la última prescripción de ISCOX dentro de ese episodio o la finalización del seguimiento.

De la cohorte de ISCOX, los autores seleccionaron la subcohorte ISCOX + AGP que incluyó a todos los usuarios de ISCOX que recibieron AGP por lo menos un día durante el episodio elegible de ISCOX. El comienzo del episodio de uso de ISCOX se basó en el inicio de la prescripción de estas sustancias; el AGP pudo haber comenzado antes, el mismo día o más tarde durante el episodio.

Resultados

Dentro de la población original de 5 251 865 pacientes, los autores identificaron 81 000 sujetos que utilizaban ISCOX, lo que generó 98 940 episodios elegibles para la cohorte de ISCOX general. En el 16.6% de esos episodios se prescribió simultáneamente un AGP, y estos constituyeron las bases para la cohorte de ISCOX + AGP que comprendió un total de 14 416 pacientes. La mayoría de estos utilizó los ISCOX por menos de 30 días.

En total, se identificaron 256 pacientes con un evento adverso sintomático del TGIS (131 episodios de sangrado y 125 úlceras), que se presentó dentro de los 60 días de un episodio elegible de uso de ISCOX. Los IBP fueron los AGP utilizados con mayor frecuencia (99.2%), mientras que los AR2H no fueron prescriptos. La adhesión promedio general fue de 0.76 ± 0.30, y 9 817 pacientes cumplieron el tratamiento completo. Los niveles de adhesión aumentaron a medida que aumentaban los factores de riesgo, pero disminuyeron a medida que aumentaba la duración de los episodios.

En la cohorte ISCOX + AGP, los 74 pacientes con un evento del TGIS durante el seguimiento fueron incluidos como casos, y se agruparon los 5 156 controles. La adhesión promedio al AGP de los casos y sus controles fue de 0.72 ± 0.32 y 0.78 ± 0.30, respectivamente. Los usuarios de ISCOX que no cumplieron con el tratamiento con AGP tuvieron un riesgo dos veces mayor de presentar eventos del TGIS (si bien no fue significativo, OR = 1.97), en comparación con los pacientes que cumplieron el tratamiento completo. Con cada disminución del 10% en la adhesión al tratamiento con AGP, el riesgo de un evento del TGIS aumentó un 9% (p = 0.045). Cuando se restringieron los casos solamente al sangrado del TGIS, el riesgo de sangrado aumentó un 7% por cada 10% de disminución en la adhesión al tratamiento con AGP. Los usuarios de ISCOX que no cumplieron con el tratamiento con AGP tuvieron un aumento del riesgo de sangrado de 2.2 (OR = 2.24), en comparación con los pacientes que se adhirieron completamente.

Discusión

Este estudio demostró que con cada disminución del 10% en la adhesión al tratamiento con AGP durante el uso de ISCOX, el riesgo de eventos del TGIS aumentó significativamente en un 9%. En otras palabras, cada 3 días de reducción de cobertura del AGP cada 30 días de utilización de ISCOX, el riesgo de presentar eventos del TGIS aumenta un 9%. La falta de adhesión al AGP se asoció con un riesgo dos veces mayor de presentar eventos adversos del TGIS, en comparación con los pacientes que cumplían con el tratamiento con AGP, si bien esta diferencia no resultó significativa.

Los resultados de esta investigación contrastan con los de un estudio estadounidense que evaluó la asociación entre la adhesión al tratamiento con AGP y los eventos adversos del TGIS, en pacientes que utilizaban AINE no selectivos e ISCOX. En ese estudio, la probabilidad de presentar un evento adverso disminuyó a medida que aumentó la adhesión al tratamiento con AGP en pacientes que utilizaban AINE no selectivos, pero permaneció constante en los que empleaban ISCOX. Una posible explicación para esta diferencia es que en el trabajo estadounidense se incluyó un grupo más joven (promedio de edad de 50.2 años contra 69.3 años en el presente estudio) y con mejor salud general. Asimismo, la dosis de rofecoxib (uno de los ISCOX utilizados en este estudio) generalmente es mayor en Europa que en Estados Unidos. Por lo tanto, la población estadounidense tenía un riesgo menor de eventos del TGIS y los beneficios adicionales del IBP posiblemente hayan sido menos pronunciados.

Uno de los puntos fuertes de este estudio es que describe la prescripción real y el comportamiento de los pacientes en la población general, ya que se incluyó una gran cantidad de datos de tres países distintos. Los autores sostienen que, como sucede con todos los estudios observacionales de base de datos, los factores de confusión y el sesgo en la selección y en la información deberían ser considerados. Los datos fueron recolectados prospectivamente para la utilización clínica y de forma independiente respecto de la hipótesis estudiada, lo que minimiza la posibilidad de sesgo en la selección. El sesgo en la información incluye los errores en la clasificación de la exposición a los fármacos (que podrían originarse por diferencias entre el patrón de adhesión actual y el patrón de prescripción) y en los resultados (si bien estos errores se minimizaron al validar los casos en forma manual o electrónica).

Los investigadores concluyen señalando que la adhesión al tratamiento con AGP parecería ser de una gran relevancia en la reducción del riesgo de eventos adversos sobre el TGIS en pacientes que utilizan ISCOX. Esto es importante ya que la falta de cumplimiento del tratamiento con AGP es un factor de riesgo reversible, mientras que los factores de riesgo más convencionales no lo son. Este estudio apoya la hipótesis que sostiene que una mayor adhesión al tratamiento con AGP reduciría el riesgo de eventos adversos del TGIS relacionados con el uso de ISCOX.

Especialidad: Bibliografía - Tratamiento del dolor