Administración de Fármacos Antitumorales

• TITULO :Administración de Fármacos Antitumorales
• AUTOR : Marchal S, El Hor A, Bezdetnaya L y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Anticancer Drug Delivery: An Update on Clinically Applied Nanotherapeutics
• CITA : Drugs 75(14): 1601-1611, Sep 2015
• MICRO : Es probable que la nanomedicina se convierta rápidamente en una disciplina importante para el diagnóstico y el tratamiento en oncología. Aún hay muchos compuestos en etapa de diseño y existen dificultades en la industria farmacológica para la producción a gran escala de estas moléculas.

Introducción 

El tratamiento para el cáncer debe ser específico y eficaz, dado que es una enfermedad con alta variabilidad según la localización y la gravedad. Los fármacos antitumorales son moléculas de bajo peso, consideradas inicialmente tóxicos, que se comenzaron a utilizar en la década del 40 y fueron introducidas gradualmente en la práctica de la oncología como quimioterapia. El primer compuesto fue la ciclofosfamida, una mostaza nitrogenada para el tratamiento de los linfomas. En los 25 años siguientes se diseñó la mayoría de las moléculas utilizadas en la actualidad.

Los quimioterápicos atacan componentes fundamentales de las células malignas. La administración simultánea o secuencial de varios fármacos para evitar la resistencia del tumor mejoró la eficacia del tratamiento considerablemente. Sin embargo, la mala solubilidad en agua, las limitaciones de la farmacocinética y los efectos adversos secundarios contribuyeron con las dificultades para la aplicación clínica de muchas moléculas con propiedades antineoplásicas potenciales (sólo el 5% llega a estadios de ensayos clínicos y en muchos casos se observa toxicidad acumulativa en presencia de otros quimioterápicos). Además, existen limitaciones en la distribución del fármaco, porque muchas veces se observan anomalías en la arquitectura vascular del tumor que impiden la llegada del compuesto a la región central. La presión del líquido intersticial de los tumores suele ser mayor debido a la falta de linfáticos, fenómeno que se asocia con menor flujo del fármaco desde los vasos de sangre. En muchas neoplasias se detecta resistencia innata a la quimioterapia pero, además, existen fenómenos de resistencia adquirida a múltiples fármacos, lo que complica la estrategia de tratamiento. Algunos de los mecanismos que explican esta resistencia son las mutaciones en células que provocan la salida del fármaco o mayores tasas de detoxificación. En estos casos se ve afectada la sensibilidad de las células a los mecanismos de inducción de muerte celular mediados por los fármacos, por lo que es necesario administrar otros agentes para los que el tumor no sea resistente. Los nanotransportadores de antineoplásicos se diseñaron para mejorar las propiedades de estos fármacos. Ya existen aproximadamente 100 compuestos de este tipo y varios fueron probados en ensayos clínicos en fase I o II.

El objetivo del presente artículo fue revisar el uso clínico de la nanotecnología en oncología.

Nanomedicina y su aplicación 

La nanomedicina es la disciplina que utiliza herramientas de tamaño nano para la prevención, el diagnóstico, el tratamiento y la comprensión de la fisiopatología de las enfermedades, para mejorar la calidad de vida. También representa un campo promisorio para la terapia del cáncer, tanto en forma de sistemas de liberación de fármacos como cuando se usa como productos activos. Existen formas más simples de nanotecnología, como la inclusión de fármacos en liposomas, y otras más complejas, como las plataformas multifuncionales de fármacos, proteínas o genes en combinación con agentes destinados a la detección por parte de células vivas. En una revisión reciente se observó que de 9000 publicaciones sobre el diseño de nanopartículas y de 45 139 ensayos clínicos en oncología, sólo 145 estudios evaluaron la combinación de nanopartículas y cáncer, lo que demuestra la dificultad para traducir estos hallazgos en la clínica. Muchas veces, los resultados preclínicos promisorios no pueden replicarse en estudios con pacientes, debido a metodologías inadecuadas o a la falta de comprensión precisa de los elementos que modifican, en forma pasiva o activa, la acción de estas partículas sobre sus objetivos.

La angiogénesis del cáncer facilita la distribución de las nanopartículas en el tumor y la falta de drenaje linfático las mantiene dentro de esta estructura, si bien hay gran variabilidad en estos factores entre las distintas neoplasias. Un enfoque potencialmente útil para mejorar la distribución es el uso de fármacos que inducen mayor permeabilidad vascular.

La acción sobre los objetivos terapéuticos activos es compleja, dado que generalmente son receptores sobreexpresados en la pared de las células tumorales y que la función del receptor puede ser variable; además, la densidad en la membrana plasmática y la cinética de la saturación de los receptores dependen de la dosis. En las células endoteliales de la barrera hematoencefálica hay sistemas de transportadores, como el de la glucosa, y receptores para proteínas, como la transferrina y la insulina. Las nanopartículas que se unen a estas moléculas son capaces de atravesar la barrera y distribuir el fármaco en los tumores cerebrales. Un ejemplo de terapia génica que prueba esta estrategia es la administración de p53 normal para sensibilizar glioblastomas recidivantes a la quimioterapia. Según los investigadores, es fundamental diseñar indicadores pronósticos adecuados para identificar qué pacientes se beneficiarán de los tratamientos dirigidos; por ejemplo, la eficacia del paclitaxel parece mayor en mujeres, con relación a los niveles de estradiol y catepsina B.

Clasificación 

La nanoterapia se divide en liposomas, estructuras esféricas de hasta 400 nm y polímeros más pequeños (< 100 nm), además de formas unidas a albúmina, conjugados de anticuerpos y fármacos y otras. Los liposomas son compuestos biocompatibles y biodegradables que contienen fármacos dentro de su cavidad y, de esta forma, son capaces de insertar drogas insolubles en agua en bicapas lipídicas. Los liposomas pueden estar constituidos por vesículas unilamelares pequeñas o grandes o vesículas multilamelares, y la pegilación de su superficie permitió que el compuesto evite las acciones del sistema inmunitario, como la opsonización y la destrucción por parte del sistema retículo endotelial, lo que se asocia con mayor tiempo de circulación en el organismo. Sin embargo, pocas moléculas de este tipo fueron aprobadas para el tratamiento del cáncer: la doxorrubicina liposomal (usada en el sarcoma de Kaposi, el cáncer de ovarios, el mieloma múltiple y el cáncer de mama metastásico), que se relacionó con menor cardiotoxicidad, dado que en los tejidos sanos no sale tan fácilmente de la circulación como en los tumores, por las alteraciones en la vasculatura a nivel local, si bien se asoció con algunas reacciones cutáneas.

Otros fármacos de este tipo fueron aprobados en formulaciones liposomales: la daunorrubicina, la citarabina, la vincristina y la mifamurtida (para el tratamiento del sarcoma de Kaposi, la meningitis linfomatosa, la leucemia linfoblástica aguda y el osteosarcoma pediátrico, respectivamente). La formulación de cisplatino liposomal y los nanoliposomas de irinotecán también fueron probados en ensayos en fase III. Si bien parecen ser mejor toleradas en la quimioterapia, se esperaba que su eficacia fuera mayor. Una de las dificultades reside en la liberación del fármaco cerca de las células del tumor; el uso de liposomas catiónicos podría mejorar la distribución en los tumores por su interacción con las células endoteliales de los vasos nuevos, en tanto que se probaron otras estrategias, como los lípidos fusogénicos, el uso de procesos naturales de endocitosis mediada por receptores y las formas de liberación del fármaco por calor, ecografía, luz, pH o cambios enzimáticos.

También hay vacunas que usan liposomas, como la diseñada para el cáncer de pulmón de células no pequeñas, que ataca un péptido de la mucina 1 y se asoció con mejoría en la función inmune contra este tumor.

Existen varios tipos de polímeros sintéticos hidrofílicos con estructuras complejas, con pegilación o no, diseñados para mejorar la farmacocinética y reducir la inmunotoxicidad de la proteína. Algunos fármacos combinados con estos compuestos son el irinotecán, el docetaxel, el paclitaxel y la camptotecina. El objetivo de estas estructuras es acumularse en el tumor, ser incorporadas a las células por endocitosis y ser degradadas por enzimas lisosomales, lo que provoca la liberación del fármaco.

El uso de conjugados complejos con irinotecán se asoció con 4 veces mayor tiempo de vida media de eliminación en ratones, y los perfiles farmacocinéticos y de tolerabilidad se consideraron adecuados para el inicio de estudios en fase III.

Los efectos de un taxano macromolecular incluido en un polímero biodegradable fueron similares a los del docetaxel, pero el primero se relacionó con menor incidencia de alopecia y neutropenia febril, y fue superior al paclitaxel en cuanto a la magnitud de la estimulación de la radiación que indujo.

También se diseñaron conjugados de polímeros y proteínas antitumorales: los compuestos con neocarzinostatin se asociaron con mayor acumulación en el tumor, mayor tiempo de vida media y menor toxicidad sobre la médula ósea en comparación con el compuesto libre, en tanto que la pegilación de la L-asparaginasa mejoró considerablemente el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda debido a la menor tasa de reacciones de hipersensibilidad.

La mayor parte de los fármacos están en el núcleo de la micela, debido a su mala solubilidad en agua; el uso de micelas poliméricas se relaciona con mejor farmacodinamia y liberación del compuesto dentro de las células.

Un polímero natural importante, utilizado dentro del campo de la nanomedicina, es la albúmina plasmática de los seres humanos, que incluye dos sitios de unión a ligandos exógenos y la posibilidad de adhesión a ligandos endógenos, iones y complejos metálicos, además de distintos fármacos que pueden ser liberados en sitios específicos. En medicina nuclear se utiliza la albúmina marcada con tecnecio para la detección de tumores primarios y metástasis, dado que esta proteína se acumula en los tumores mediante vías de transcitosis por el endotelio del tumor (es secuestrada en el espacio extracelular por parte de la proteína SPARC). Fueron aprobadas varias moléculas unidas a albúmina y existen pruebas de que esta estrategia se asocia con menor toxicidad grave. El paclitaxel unido a albúmina fue aprobado para tratar el cáncer de mama metastásico y, en general, es bien tolerado y más eficaz que el docetaxel, si bien se informaron casos de polineuropatía persistente asociados con su uso. La expresión de SPARC se correlacionó con la eficacia del paclitaxel y mejores resultados en pacientes tratados con este fármaco por cáncer de páncreas metastásico o tumores de cabeza y cuello, pero existen dudas sobre su capacidad para concentrar el antitumoral dentro de las células.

Algunas nanopartículas inorgánicas son útiles para la sensibilización a la radiación y la toma de imágenes en oncología. El uso de nanopartículas magnéticas permite el tratamiento térmico intratumoral, que aumenta el efecto citotóxico de la radiación ionizante; en pacientes con glioblastoma recidivante, esta estrategia se asoció con buena tolerancia y mayor supervivencia.

La combinación de fármacos con anticuerpos parece una forma ideal para dirigir en forma específica la liberación del antitumoral dentro de la neoplasia, pero su diseño es complejo por la inmunogenicidad y la eficacia de la unión y la estabilidad del compuesto (para evitar la liberación de la quimioterapia en la sangre), además de que debe ser eficaz en concentraciones menores a las nanomolares. Una combinación de este tipo, aprobada para el cáncer de mama metastásico que expresa HER2, es la de trastuzumab y mertansine. El gemtuzumab ozogamicina se utilizaba para tratar algunos casos de leucemia mieloide aguda.

Conclusion

Los autores concluyen que la nanomedicina ha comenzado recientemente, pero ya se han aplicado conceptos que pueden ser importantes para la oncología. Aún hay muchos compuestos en etapa de diseño, pero existen dificultades en la industria farmacológica para la producción a gran escala de estas moléculas; la complejidad del control de calidad y los altos costos probablemente limiten el paso de estos compuestos a la práctica clínica. Es probable que la nanomedicina se convierta rápidamente en una disciplina importante para el diagnóstico y el tratamiento en oncología.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología