Afirman que la Asociación de Oxicodona y Paracetamol Debería Ser el Tratamiento de Referencia para el Dolor Crónico

• AUTOR : Gatti A, Sabato E, Sabato F y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Oxycodone/Paracetamol: A Low-Dose Synergic Combination Useful in Different Types of Pain
• CITA : Clinical Drug Investigation 30(2):3-14, 2010
• MICRO : Los autores presentan una revisión sobre la farmacología de estos agentes y la utilidad de su combinación en bajas dosis para el tratamiento del dolor posoperatorio, neuropático y de los trastornos osteoarticulares crónicos.

Introducción

El tratamiento del dolor es uno de los grandes desafíos de la práctica clínica. El paracetamol es un agente útil para el tratamiento del dolor agudo leve a moderado, mientras que la oxicodona es un opiáceo apto para la administración oral debido a su alta biodisponibilidad. La asociación fija entre estos fármacos permite reducir la dosis individual de cada uno de ellos, tanto por sus mecanismos de acción sinérgicos como por su disponibilidad en una amplia gama de dosis. Por estos motivos, los autores elaboraron una revisión acerca de la asociación entre estas drogas, las bases lógicas de su combinación, su eficacia y su tolerabilidad en las distintas situaciones clínicas.

Farmacocinética

El paracetamol fue desarrollado a fines de 1870, y su empleo clínico data de 1950. Puede administrarse por diferentes vías. En dosis terapéuticas, posee una farmacocinética lineal con una relación directa entre la dosis y la concentración, aun cuando en apariencia esta última no se correlaciona con sus efectos terapéuticos. La dosis recomendada en los adultos es de 1 g, y la dosis máxima de 4 g/d. Si bien su biodisponibilidad no está alterada en los pacientes con insuficiencia hepática, no se indica su empleo en estos casos. El paracetamol se metaboliza en el hígado a través de las isoenzimas 2E1 y 1A2 del citrocromo P450 y puede generar un metabolito llamado N-acetil-P-benzoquinonimina (NABQ), responsable de la toxicidad hepática dependiente de la dosis. Sólo un 4% de la dosis del fármaco se metaboliza a NABQ, el cual es rápidamente convertido por el glutatión en un producto no tóxico. En los sujetos alcohólicos, esta droga puede producir hepatotoxicidad, por lo que la FDA recomendó disminuir la dosis máxima diaria a 2.5 g en ellos. No obstante, posee una excelente tolerabilidad y eficacia, aun en las personas con insuficiencia renal o hepática en dosis bajas.

La oxicodona es un derivado semisintético de la tebaína. Es una base débil y se diferencia de la codeína y de la morfina por los sustituyentes que posee en su molécula. En la posición 3 tiene un grupo metilo, una ligadura simple entre los carbonos 7 y 8, y un grupo oxidrilo en el carbono 14. La oxicodona se absorbe rápidamente y posee una vida media de tres a cinco horas. Aproximadamente entre un 38% y 45% del fármaco se une a la albúmina. Esta droga se metaboliza en el citocromo 2D6 mediante desmetilación y desalquilación durante el metabolismo del primer paso. El efecto analgésico de este fármaco es dependiente de la dosis y carece de techo.

Farmacodinamia

El paracetamol es una droga antipirética y analgésica sin efecto antiinflamatorio aparente. Se postula que es un inhibidor de la ciclooxigenasa 3. Su efecto antipirético y analgésico podría atribuirse a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas en el endotelio de los vasos y las neuronas. Algunos autores sugirieron que su efecto analgésico estaría mediado también por los receptores de tipo 1 para los cannabinoides. Esto aparentemente ocurre porque el paracetamol se conjuga con el ácido araquidónico para formar N-araquidonil-fenolamina, la cual inhibe la recaptación y la degradación de la anandamida, un cannabinoide endógeno. Este mecanismo también parece ser responsable del efecto ansiolítico del paracetamol. Además, podría estimular las vías inhibitorias descendientes serotoninérgicas.

La oxicodona actúa sobre los subtipos mu, kappa y delta de los receptores para opiáceos; sin embargo, ejerce su acción principalmente sobre los receptores kappa, mientras que su metabolito oximorfona es un agonista de los receptores mu. El efecto analgésico de la oxicodona puede estar relacionado con los receptores en la médula espinal y con la modulación de las vías descendentes e inhibitorias del dolor, lo que induce una analgesia central similar a la morfina durante cinco horas, pero con menos efectos adversos.

En forma teórica, la combinación de dos analgésicos de acción central permite reducir las dosis de ambos, además de ofrecer un efecto analgésico más amplio y asociarse con menos efectos adversos. El paracetamol posee un rápido inicio de acción, y sus parámetros farmacocinéticos son similares a los de la oxicodona. La duración de los efectos de estos dos agentes aparentemente se superpone. La asociación fija con dosis bajas de ambos fármacos permite ofrecer una mayor eficacia y tolerabilidad para el tratamiento del dolor. Además, la falta de un «efecto techo» de sus metabolitos activos permite incrementar la gama de opciones de dosificación.

Eficacia clínica

La combinación de estos agentes fue aprobada para el tratamiento del dolor moderado a grave. En Italia fue aprobada para el dolor asociado a enfermedades musculoesqueléticas que no respondieron a la monoterapia con paracetamol o AINE, o para el dolor oncológico de intensidad moderada a grave.

En un estudio prospectivo en el que se empleó una asociación fija entre oxicodona y paracetamol de 2.5 a 20 mg y 325 a 650 mg, respectivamente, administrada tres veces al día, se halló que podía aliviar en forma significativa el dolor lumbar crónico y la incapacidad, y mejorar la calidad de vida de los pacientes que no habían respondido a los antiinflamatorios no esteroides (AINE), miorrelajantes, tramadol, opioides o inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2. Estos hallazgos fueron compatibles con los de un ensayo aleatorizado y a doble ciego en el que se empleó la asociación de oxicodona y paracetamol en dosis de 5 mg y 325 mg, respectivamente. En un ensayo realizado en 154 mujeres con artrosis, se observó que la combinación de oxicodona y paracetamol alivia el dolor, disminuye la gravedad de los síntomas depresivos y mejora el desempeño funcional con respecto a las terapias convencionales.

En otro trabajo prospectivo realizado en 150 pacientes con dolor crónico moderado a severo, sin respuesta a otras terapias, se observó que la asociación de oxicodona y paracetamol, a 5 mg y 325 mg, respectivamente, controló el dolor en el 64.3% de los sujetos con lumbalgias y alivió el dolor que dificultaba la marcha o el sueño en el 73.9% y en el 78.3% de los casos, respectivamente. La mayor parte de las personas refirió mejoría del dolor en reposo o durante el movimiento. Los beneficios perduraron incluso durante el seguimiento. Esta combinación, asociada a la gabapentina, también alivió la sintomatología de los individuos con dolor neuropático. En los pacientes con artritis reumatoide, se observó que la asociación de oxicodona y paracetamol, en dosis de 5 mg y 325 mg, respectivamente, puede ser una alternativa al tratamiento convencional con AINE, o bien, disminuir el consumo de estos agentes; sin embargo, los autores señalan que se requieren de estudios comparativos.

Esta misma combinación también fue útil para el tratamiento del dolor asociado al cáncer. Esto fue demostrado en un trabajo prospectivo en 944 individuos. Los autores de este ensayo, recomendaron incrementar la dosis de oxicodona antes de cambiar el esquema terapéutico a un opioide más fuerte como la morfina, debido a que su efecto analgésico carece de techo.

En una revisión científica reciente, se demostró que la asociación de oxicodona y paracetamol, en dosis de 10 mg y 650 mg, respectivamente, fue eficaz en el 50% de los sujetos con dolor posoperatorio agudo, y que además permitió aumentar el intervalo entre las dosis. La cantidad de pacientes tratados para observar el efecto fue de tres, y el tiempo promedio para administrar nuevamente el fármaco fue de diez horas. La combinación de oxicodona y paracetamol, en dosis de 5 mg y 325 mg, respectivamente, administrada en dos tomas diarias, también fue eficaz para el tratamiento del dolor posoperatorio en cirugía ginecológica y de extracción dental.

Tolerabilidad

Los efectos adversos más comunes son las cefaleas, los mareos, la sedación, las náuseas y los vómitos y, en ocasiones, se puede agregar la constipación. Estos efectos están relacionados con el componente opioide de la asociación y fueron observados en los distintos ensayos que demostraron la eficacia de la combinación de oxicodona y paracetamol. La intensidad de esos efectos oscila entre leve y moderada. Cuando esta asociación se empleó para el tratamiento del dolor de origen oncológico, los efectos adversos no fueron diferentes de los observados con otras terapias basadas en la administración de opioides. En un amplio estudio retrospectivo, en el que

2 195 personas (68% con dolor crónico no oncológico) recibieron oxicodona y paracetamol durante nueve meses, se observó que esta combinación es eficaz y tolerable.

Los autores señalan que los efectos adversos también pueden ser consecuencia de las interacciones con otros fármacos que recibe el paciente y, por este motivo, recomiendan el ajuste de la dosis gradualmente para determinar la dosis mínima eficaz para el tratamiento del dolor y con menor capacidad de interacción farmacológica. Los autores afirman que el empleo apropiado de estos fármacos es seguro y eficaz.

Discusión

De los agentes farmacológicos para el tratamiento del dolor, los AINE son las drogas más empleadas. Los opiáceos, si bien son más eficaces, se emplean con menor frecuencia en los pacientes con dolor crónico debido a la ignorancia, los prejuicios y la política de su empleo. Debido al progreso de la farmacología y de la legislación, actualmente está aumentando el empleo de opioides para el tratamiento del dolor. La asociación de dosis bajas de oxicodona y paracetamol fue eficaz para aliviar el dolor en un amplio espectro de pacientes que no habían respondido a otros tratamientos, por ejemplo, en el dolor neuropático asociado a la artrosis. Los autores señalan que es importante tener en cuenta si los pacientes habían recibido previamente opioides potentes, y además conocer si el pedido de una mayor cantidad de analgésicos se debe a una necesidad de alivio de síntomas o al uso indebido de drogas.

La asociación entre estos medicamentos parece ser una combinación de amplio espectro que puede actuar sobre distintos tipos de dolor. Esto podría ser útil para el tratamiento del dolor asociado a las enfermedades degenerativas, muscoloesqueléticas, la artrosis y el cáncer. El efecto analgésico sinérgico de estos fármacos parece ser superior al de cada uno de ellos administrado como monoterapia. Al emplearse en dosis bajas, se mejora la relación entre el riesgo y el beneficio. Los autores señalan que, para disminuir el riesgo de los efectos adversos asociados al empleo de los opioides y de sus interacciones con otras drogas, posiblemente sea necesario determinar la dosis eficaz mínima y la dosis mínima de interacción.

Los autores creen que algún día existirá menos miedo a emplear opiáceos como primera línea de tratamiento analgésico, para reducir el riesgo de que el dolor se transforme en crónico.

Conclusión

La combinación entre la oxicodona y el paracetamol es eficaz en una amplia gama de indicaciones terapéuticas y constituye un analgésico de primera línea para quienes no responden a la monoterapia con paracetamol o AINE. Los autores consideran que esta combinación en dosis bajas debería emplearse como tratamiento de referencia para el dolor crónico.

Especialidad: Bibliografía - Tratamiento del dolor