Afirman que la Determinación de los Niveles de Troponinas y el Tratamiento Temprano Pueden Evitar la Cardiotoxicidad Inducida por la Quimioterapia

• AUTOR : Cardinale D, Sandri M
• TITULO ORIGINAL : Role of Biomarkers in Chemotherapy-Induced Cardiotoxicity
• CITA : Progress in Cardiovascular Diseases 53(2):121-129, Sep 2010
• MICRO : Se destaca el papel actual de la determinación de los niveles de troponinas como parte del monitoreo del paciente que recibe un esquema antineoplásico potencialmente cardiotóxico.

Introducción

Debido al progreso de la terapia antineoplásica, en los últimos 20 años se ha incrementado el índice de supervivencia de los pacientes oncológicos. La cardiotoxocidad (CT) es un efecto adverso de distintos agentes antineoplásicos que puede comprometer la eficacia clínica del tratamiento e impactar en la supervivencia y en la calidad de vida del paciente en forma independiente del pronóstico oncológico. Este problema está en aumento debido al número de pacientes que sobreviven al cáncer, a la tendencia al uso de dosis mayores de antraciclinas y al empleo de nuevas drogas con potenciales efectos cardiotóxicos. Los autores consideran que la detección de la CT en estos pacientes es un objetivo fundamental para los cardiólogos y los oncólogos y permitirá el desarrollo de terapias antitumorales personalizadas, el mantenimiento de la función cardíaca y el monitoreo del daño.

Diagnóstico

Las normativas de tratamiento oncológico recomiendan la evaluación periódica de la función cardíaca mediante la determinación de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) mediante ecocardiografía o ventriculografía radioisotópica. Sin embargo, no todos los pacientes tratados con quimioterapia requieren evaluación de la FEVI, además el monitoreo aumenta el costo de atención y expone al paciente a la radiación en forma innecesaria. Los autores también señalan que este monitoreo carece de la sensibilidad y la especificidad suficientes para predecir el deterioro tardío de la función cardíaca. Cuando sucede, no es posible evitarlo y sólo el 42% de los pacientes se recupera a pesar del mejor tratamiento. Por otra parte, un resultado normal no excluye la posibilidad del deterioro cardíaco tardío.

Marcadores biológicos

La determinación de los niveles circulantes de estas sustancias es menos invasiva, más económica, evita la irradiación del paciente y no depende del operador. Desde hace 10 años las troponinas (TN) son el marcador biológico de elección para valorar el daño miocárdico, motivo por el cual son un criterio de diagnóstico para el infarto agudo de miocardio. Además, los niveles de TN se correlacionan con la gravedad clínica y la expectativa de vida. Su uso se ha extendido hacia todo tipo de entidades que provocan lesiones cardíacas. En animales de experimentación se demostró que el monitoreo de las TN séricas permite detectar la CT inducida por antraciclinas, lo que también fue observado en los niños tratados con estos agentes. En estudios posteriores se demostró que la determinación de la TN-I permite predecir de modo temprano el desarrollo de una futura insuficiencia cardíaca y su gravedad.

En un trabajo realizado en pacientes que fueron sometidos a una dosis elevada de quimioterapia se observó que quienes no mostraban aumento de los niveles de TN-I luego del tratamiento no presentaban una disminución de la FEVI y su incidencia de complicaciones cardíacas durante el seguimiento era muy baja. Por otra parte, los pacientes con niveles elevados de TN-I tenían una mayor incidencia de efectos adversos graves; en particular aquellos que presentaban una elevación persistente del marcador de más de un mes de duración. En otro trabajo se halló que hasta un 15% de los pacientes puede presentar elevación de los valores de la TN-T luego de una dosis convencional de antraciclinas o mitoxantrona, lo que se asoció con una disminución de la FEVI durante el seguimiento a lo largo de un año.

También se encontró que el nivel de TN-I puede aumentar luego del tratamiento con anticuerpos monoclonales como el trastuzumab. Los autores sugieren que la CT inducida por este agente es más frecuente en quienes experimentaron una elevación de la TN-I durante el tratamiento; lo que también se asocia con un mayor riesgo de no recuperar la función cardíaca. Los autores afirman que la determinación de los niveles de TN-I es útil para la pesquisa de los pacientes en riesgo de CT y estiman que debería ser considerada como un criterio para definirla en forma temprana durante el desarrollo de nuevos agentes antineoplásicos. Sin embargo, los protocolos para la determinación de TN son muy diferentes, por lo que los autores consideran que se requieren varias determinaciones para hallar un incremento de este marcador. Aún no es posible definir en qué momento se puede considerar que una medición de TN que resulte negativa no requiere mayor evaluación.

Los péptidos natriuréticos (PN) son marcadores con una elevada sensibilidad para detectar el deterioro de la función cardíaca y han sido evaluados para el diagnóstico y la predicción de la CT inducida por antineoplásicos. En un trabajo realizado con 27 pacientes con neoplasias hematológicas se encontró que la elevación persistente del PN cerebral se asoció con una menor tolerancia a los agentes cardiotóxicos. Si bien a lo largo de diferentes estudios con más de 1 000 pacientes evaluados, y a pesar del hecho de que la mayor parte de los investigadores encontraron una asociación entre los niveles de PN y la disfunción cardíaca, existen pocos trabajos que hayan propuesto el uso de la determinación de los PN para valorar en forma temprana la CT.

Los autores de esta revisión evaluaron el propéptido natriurético cerebral N-terminal como marcador y encontraron que los pacientes que no presentaron una elevación de sus niveles, o bien ésta fue transitoria, no mostraron cambios ecocardiográficos al cabo de un año de seguimiento. El resto de los pacientes (33%), que presentaron una elevación persistente del marcador, sufrieron un deterioro de los parámetros sistólicos y diastólicos durante el seguimiento. Observaron también una fuerte correlación entre la disminución de la FEVI y los niveles del marcador.

La valoración del PN permite revelar la presencia del daño miocárdico subclínico, como también de la CT inducida por antraciclinas. No obstante, los autores consideran que no se pueden extraer conclusiones debido a que la mayor parte de los trabajos se realizaron sobre un número reducido de pacientes, con diferentes tipos de tumores, en distintos estadios, tratados con drogas diversas y se determinaron los niveles de diferentes PN. La determinación de los valores de PN es un parámetro más sensible para la detección temprana de la insuficiencia cardíaca que la ecocardiografía, sin embargo aun resulta difícil interpretar los niveles de los PN debido a la carencia de valores de referencia.

Para detectar la CT inducida por quimioterapia se han propuesto otros marcadores biológicos, como por ejemplo la proteína fijadora de ácidos grasos, la isoenzima cerebral de la glucógeno fosforilasa y la interleuquina 6, no obstante, aún no están avalados en forma suficiente. También se analizó el daño endotelial en los pacientes oncológicos y se postuló que la disfunción endotelial ocasionada por la quimioterapia podría acelerar el proceso aterosclerótico. Pero, los autores señalan que hasta el presente no se ha hallado correlación entre estos marcadores y las complicaciones cardiovasculares.

Prevención

Los investigadores consideran que la prevención de la CT es el mejor tratamiento. Esto puede llevarse a cabo mediante el monitoreo de la función cardíaca, la limitación de la dosis acumulativa de drogas antineoplásicas, el empleo de análogos de las antraciclinas, el agregado de sustancias cardioprotectoras y la planificación de tratamientos farmacológicos preventivos en los pacientes de alto riesgo seleccionados mediante los marcadores biológicos.

A partir de modelos experimentales se postuló que el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) podría prevenir la cardiotoxicidad inducida por la quimioterapia. También se planteó que, dadas las propiedades antioxidantes de los IECA, el estrés oxidativo podría ser un mediador de la CT inducida por las antraciclinas. En otros trabajos se sugirió que la vía de la señalización intracelular de los receptores AT-1 para la angiotensina 2 podría estar vinculada con la CT.

En un estudio aleatorizado se logró prevenir la reducción de la FEVI y la mortalidad mediante el uso profiláctico del carvedilol debido a las acciones antioxidantes de este fármaco. No obstante, se necesitan ensayos más amplios para confirmar este resultado. La desrazoxana es un agente quelante del hierro con efecto cardioprotector cuando se emplea en combinación con la doxorrubicina. Sin embargo, su uso ha sido limitado debido a que puede reducir la eficacia del tratamiento antitumoral e inducir mielosupresión.

Si bien estas estrategias son promisorias, tienen diversas limitaciones, como el posible compromiso de la eficacia del tratamiento antineoplásico, su costo elevado y su escaso valor predictivo positivo. La posibilidad de detectar pacientes de alto riesgo mediante marcadores biológicos provee la base lógica para el desarrollo de estrategias farmacológicas profilácticas dirigidas a evitar el deterioro de la FEVI y las complicaciones cardíacas. Los autores creen que podrían aplicarse dos estrategias para disminuir el impacto clínico de la CT. En primer lugar, la indicación de tratamientos cardiológicos efectivos durante la quimioterapia para intentar evitar la elevación de estos marcadores o interferir con su persistencia; como fue demostrado mediante el uso de valsartán, que posibilitó evitar la CT inducida por antraciclinas. En segundo lugar, la indicación del tratamiento sólo para quienes presentaron una elevación de los marcadores luego de la quimioterapia.

Los autores de este trabajo realizaron un ensayo en el que trataron con IECA a quienes habían presentado un incremento de la TN-I luego de la quimioterapia y lo continuaron durante un año. En el grupo tratado encontraron una menor incidencia de complicaciones cardíacas con respecto a los pacientes que no recibieron el IECA. El beneficio de este tratamiento también se detectó sobre la FEVI; la que no presentó cambios en el grupo tratado. Por estos motivos, adoptaron esta estrategia como parte de su práctica rutinaria.

Conclusiones

Los autores consideran que la CT es una complicación frecuente de la quimioterapia y que posee un profundo impacto en los pacientes oncológicos. La principal estrategia para reducir la CT consiste en la detección temprana de los pacientes de alto riesgo y el inicio de un tratamiento profiláctico. También afirman que los marcadores biológicos cardioespecíficos serán un método de rutina para identificar este grupo de pacientes. Finalmente, aclaran que tanto el papel de la TN para identificar los pacientes de riesgo como los beneficios del tratamiento con IECA son las estrategias emergentes más eficaces.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología