Afirman que la Regulación Terapéutica de la Angiogénesis Pulmonar Podría Reparar el Daño Alveolar

• AUTOR : Thébaud B
• TITULO ORIGINAL : Angiogenesis in Lung Development, Injury, and Repair
• CITA : PVRI Review 2(2-3):62-68, Abr 2010
• MICRO : Se ha demostrado que el desarrollo alveolar y vascular pulmonar se influencian mutuamente. En esta revisión, el autor presenta el modo en el que los factores que regulan el desarrollo vascular modifican el desarrollo alveolar y abren las puertas a nuevas estrategias terapéuticas.

Introducción

La administración prenatal de corticoides y la disponibilidad del surfactante artificial han permitido la supervivencia de neonatos cada vez más inmaduros. Desde su primera descripción hace 40 años, la displasia broncopulmonar (DBP), una enfermedad pulmonar crónica propia de los prematuros, no desapareció y, actualmente, afecta a los nacidos antes de la semana 28 de gestación, momento en el que se produce el desarrollo alveolar (DA) y del lecho capilar pulmonar. El daño pulmonar perinatal durante esta etapa detiene el desarrollo pulmonar normal, lo que provoca la formación de alvéolos más grandes con menor presencia de tabiques. Tanto en el enfisema como en la DBP, estas modificaciones estructurales están acompañadas de alteraciones del lecho vascular, lo que sugeriría que existe una contribución de la angiogénesis en estos procesos. La estimulación de la angiogénesis puede facilitar la aparición de hipertensión pulmonar asociada con la amputación distal del lecho capilar.

El objetivo de esta revisión consiste en presentar la información que confronta el concepto antiguo acerca de que la vascularización sigue en forma pasiva el desarrollo de la vía aérea, ya que los vasos promueven el DA y contribuyen al mantenimiento de la estructura posnatal.

Etapas del desarrollo pulmonar

El desarrollo pulmonar se describe en cinco etapas, las primeras 4 (embrionaria, pseudoglandular, canalicular y sacular) se producen durante la gestación. Hacia el final de la etapa sacular, ya existen en los pulmones los conductos y los sacos alveolares. La formación de los alvéolos definitivos sucede en forma previa al parto y durante los 3 primeros años de la vida posterior al nacimiento y continúa durante la infancia, como consecuencia del crecimiento de los septos que subdividen los sacos alveolares. Los niños prematuros poseen el mayor riesgo de presentar DBP cuando nacen entre las semanas 24 y 28, entre las etapas canalicular y sacular, cuando la vía aérea se contacta con la circulación.

Angiogénesis pulmonar

Se describieron dos procesos básicos: la vasculogénesis (cuando los vasos se forman a partir de los angioblastos) y la angiogénesis (cuando se originan en los vasos preexistentes). En los roedores, durante el desarrollo embrionario, la vasculogénesis precede la angiogénesis a partir de los vasos pulmonares troncales y, luego, se une los sectores periféricos y centrales. Esto se realiza a partir de la ramificación de las arterias, que siguen la arquitectura de la vía aérea. Se observó que, en los pulmones fetales de los seres humanos, la vía aérea actuaría como molde para el desarrollo de la circulación estimulada por el epitelio. También se postuló que la angiogénesis distal es un nuevo mecanismo de morfogénesis vascular pulmonar.

La maduración microvascular se superpone con la alveolar. Los capilares originales de doble capa se remodelan para tener una capa simple en forma paralela a la disminución del espesor de la pared alveolar. Entre el nacimiento y la adultez, las superficies alveolares y capilares aumentan unas 20 veces y el flujo circulatorio, 53 veces. La expansión de la red capilar tiene lugar por angiogénesis y por el crecimiento intravascular por intususcepción. Esto sucede por la división interna de los plexos preexistentes y también se da durante la adultez.

Interacciones entre la angiogénesis y el DA

El factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) es una molécula con actividad mitogénica que incrementa la supervivencia de las células del endotelio vascular. Se describieron dos subtipos de receptores para el VEGF (VEGFR 1 y 2), los que se encuentran acoplados a una tirosinquinasa. Este factor es esencial para el desarrollo de la vascularización del embrión, ya que su ausencia, o la de sus receptores, es letal. La dependencia del VEGF se pierde con la edad y en los animales coincide con el fin del desarrollo de la microcirculación pulmonar y de los alvéolos. La inactivación farmacológica del VEGF detiene el DA. El VEGF y sus receptores se han localizado en los tejidos adyacentes a la vía aérea. La expresión de VEGF es máxima al final de la etapa canalicular, cuando el crecimiento vascular pulmonar también es máximo. Los ratones carentes de ciertos exones del gen del VEGF tienen un conjunto de alteraciones vasculares asociadas con la disminución de la formación de espacios aéreos, lo que ocasiona la distensión excesiva de los alvéolos inmaduros. Estos hechos también se presentan en la DBP. Los pulmones de las ratas tratadas con un agente bloqueante de los receptores de VEGF presentan cambios enfisematosos, lo que, en opinión de los autores, sugiere que el VEGF es esencial para la formación y el mantenimiento de la estructura alveolar y vascular durante la adultez. Asimismo, la sobreexpresión de VEGF también altera la arquitectura pulmonar, lo que sugiere que este factor debe estar controlado en forma estrecha para asegurar el normal desarrollo del pulmón. Los pulmones deficientes de VEGF poseen alteraciones para el desarrollo de los septos, la supresión de la proliferación epitelial y de la expresión del factor de crecimiento derivado de los hepatocitos. Esta molécula es necesaria para la formación de los septos.

En algunos trabajos se postuló que el óxido nítrico (NO) es el mediador de las acciones del VEGF, ya que su bloqueo provoca disminución de la síntesis y liberación de NO, mientras que su administración por vía inhalatoria promueve el crecimiento alveolar en ratas recién nacidas. Los pulmones fetales y neonatales de los ratones deficientes de la óxido nítrico sintetasa son más susceptibles al daño inducido por la hipoxia y la hiperoxia. La administración de un anticuerpo dirigido contra la molécula de adhesión celular plaquetaria endotelial (PECAM-1) altera el DA en las ratas, sin reducir la población de células endoteliales. Estos datos sugieren que la pérdida de la PECAM-1 inhibe la función endotelial y dificulta el desarrollo pulmonar posterior al nacimiento.

La relación entre la angiogénesis y el deterioro del DA

Los autores consideran que esta relación está avalada por el hecho de que las alteraciones de un sistema inducen cambios secundarios en el otro, como sucede en la DBP y en el enfisema centrolobulillar. En un estudio realizado sobre material de autopsia de neonatos fallecidos tras haber recibido apoyo ventilatorio, se encontró una disminución de la ramificación arterial y del contenido de PECAM-1 en aquellos fueron ventilados por un período breve, mientras que estaba incrementado en quienes habían recibido ventilación prolongada. Los investigadores consideran que estos datos insinúan que las alteraciones del desarrollo vascular, presentes en los pacientes con DBP, no se deben sólo a la disminución de las células endoteliales, y que resta conocer con precisión la secuencia de alteraciones que preceden el deterioro del parénquima pulmonar distal.

También se observó la disminución de la expresión de los receptores para el VEGF en los neumonocitos de tipo II de los animales expuestos a una concentración de 100% de O2. En un modelo experimental de DBP, se halló que la disminución del contenido de PECAM-1 se asocia con la reducción de la concentración y de los receptores de VEGF. Si bien estas observaciones no fueron demostradas en todos los trabajos realizados en los seres humanos, se descubrió que coinciden con el desarrollo del patrón morfológico de la DBP y con la muerte por distrés respiratorio. Los autores postulan que el VEGF podría participar en la reparación pulmonar tras la lesión.

Está demostrado que la hipoxia es el estímulo principal para la secreción de VEGF y que tanto la hiperoxia como la exposición de un pulmón inmaduro al aire ambiental pueden interferir en el desarrollo normal del pulmón. Los expertos señalan que estos cambios se podrían correlacionar con la secreción del factor inducible por la hipoxia (FIP), una molécula que modula la expresión de genes sensibles a la concentración de oxígeno como el del VEGF. Además, se encontró que los animales expuestos a hiperoxia presentan disminución de la secreción de FIP y que su ausencia es letal.

El VEGF se relaciona con otros factores, como el Ang (angiopoyetinas), cuya función consiste en estabilizar la pared vascular, debido a que en su ausencia se originan vasos frágiles. El Ang mejoraría la interacción entre el endotelio y la matriz extracelular. Por ello se considera que su acción es complementaria del VEGF y que actuaría en las etapas finales de la angiogénesis, mas se desconoce su papel durante el DA. En los animales ventilados en forma artificial y en los seres humanos con DBP se observó la disminución de los receptores para Ang. También se encontró que la hiperoxia induce la expresión de Ang-2 en las células epiteliales pulmonares. El daño inducido por el oxígeno es menor en los animales carentes de Ang. En los niños que presentan DBP se detectaron niveles elevados de Ang en los aspirados traqueales.

El polipéptido endotelial activador de los monocitos II (EMAP-II) y la endostatina son factores inhibidores de la angiogénesis. El primero, durante las etapas precoces del desarrollo pulmonar, interrumpe la neovascularización, la ramificación arterial y disminuye la síntesis de surfactante. La concentración de endostatina es inversamente proporcional a la maduración pulmonar. La endoglina (CD105) es un correceptor para el factor transformador de crecimiento beta inducible por la hipoxia. Se encontró que el exceso de expresión de este factor colabora en la interrupción del DA: en los pulmones de prematuros ventilados y con DBP se halló aumento de la endoglina en el endotelio vascular en comparación con los neonatos no ventilados. Esto se asocia con la disminución de la expresión de VEGF, Ang y sus receptores.

Los autores afirman que la información presentada avala el papel de la angiogénesis para el DA y que la alteración del balance de estos factores contribuye a la aparición de la DBP. Se realizaron tratamientos experimentales con VEGF en ratas recién nacidas expuestas a hiperoxia y se observó un engrosamiento de los vasos y la mejoría del DA. En el mismo modelo, la administración de terapia génica con VEGF promovió el DA y el crecimiento microvascular con capilares débiles y edema pulmonar en pulmones con lesiones irreversibles. La combinación con Ang-1 mejoró la maduración capilar y disminuyó la permeabilidad vascular. Los autores consideran que el hecho de que las acciones del VEGF están mediadas en partes por el NO explicaría los efectos beneficiosos potenciales de su inhalación para evitar la DBP.

Conclusiones y perspectivas futuras

Los expertos sostienen que la información presentada avala el hecho de que la vasculatura pulmonar posee un papel crucial, lo que facilitaría el tratamiento de algunas enfermedades consideradas exclusivamente alveolares. Sin embargo, advierten que se requiere de mayor conocimiento para delinear nuevos tratamientos.

Según estiman los investigadores, la regulación terapéutica del crecimiento microvascular intususceptivo permitirá modificar el curso de la regeneración pulmonar. Además, existe el aporte reparativo potencial de las células progenitoras endoteliales, que pueden migrar desde la médula ósea hacia el pulmón para restaurar la integridad pulmonar, y han mejorado la hipertensión pulmonar en algunos trabajos experimentales.

Especialidad: Bibliografía - Neumonología