Aflibercept en la Degeneración Macular Relacionada con la Edad

• TITULO : Aflibercept en la Degeneración Macular Relacionada con la Edad
• AUTOR : García-Layana A, Figueroa M, Reiter N y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Treatmnet of Exudative Age-Related Macular Degeneration: Focus on Aflibercept
• CITA : Drugs & Aging 32(10): 797-807, Oct 2015
• MICRO : La inyección intravítrea de aflibercept es la terapia antiangiogénica más recientemente incorporada en el tratamiento de la degeneración macular exudativa relacionada con la edad. El presente trabajo describe las principales características de esta terapia y sus ventajas respecto del uso de ranibizumab.

Introducción

La degeneración macular relacionada con la edad (DMRE) neovascular (también conocida como exudativa o húmeda) se caracteriza por la presencia de neovascularización coroidea. Esta grave entidad tiene como consecuencia la pérdida de la visión central, que afecta significativamente la calidad de vida de quien la padece.

El factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF, vascular endothelial growth factor) ha sido identificado como principal mediador en el crecimiento de nuevos vasos. El aflibercept es la terapia antiangiogénica de incorporación más reciente y cuenta con algunas ventajas en comparación con otras opciones terapéuticas, como ranibizumab o bevacizumab, dado que se une a múltiples miembros de la familia del VEGF, con gran afinidad por el VEGF-A y el factor de crecimiento placentario (FCP). Estas dos isoformas juegan un papel fundamental en la aparición de la neovascularización coroidea asociada con la DMRE exudativa. Además, la larga vida media intravítrea del aflibercept, en comparación con la del ranibizumab, se traduce en un menor número de aplicaciones.

La presente revisión tuvo por objetivo definir el papel actual del aflibercept en el tratamiento de pacientes con DMRE exudativa en la práctica clínica, con el fin de servir de guía para la toma de decisiones y obtener así mejores resultados visuales, individualizar el tratamiento y evitar el sobretratamiento durante el curso de la enfermedad.

Abordaje terapéutico con ranibizumab y bevacizumab en pacientes con DMRE exudativa

La DMRE es la principal causa de ceguera en adultos mayores en el mundo occidental. Si bien se han identificado algunos factores de riesgo, la evolución natural de la enfermedad aún se desconoce. Varios ensayos clínicos han demostrado que la inyección intravítrea de drogas que inhiben al VEGF produce una mejoría significativa de la agudeza visual en pacientes con DMRE exudativa.

El ranibizumab ha sido aprobado para el tratamiento de dicha entidad. La droga ha demostrado mejorar la agudeza visual cuando es aplicada cada 30 días, por lo que el régimen mensual ha sido establecido como principal opción terapéutica. Sin embargo, el costo elevado y los inconvenientes que genera un régimen fijo han generado la necesidad de buscar otras estrategias terapéuticas de igual eficacia pero con menor número de aplicaciones.

Actualmente, dos son los regímenes terapéuticos más difundidos para la DMRE exudativa: por un lado, la aplicación de la droga a demanda, y por el otro, un régimen de mantenimiento extendido conocido como «Tratar y Extender». Ambas estrategias cuentan con una fase de carga inicial de tres inyecciones mensuales. En el régimen a demanda con ranibizumab, luego de la dosis de carga inicial, los pacientes son observados mensualmente. Salvo que exista pérdida de agudeza visual, hemorragias en el área macular o hallazgos positivos en la tomografía de coherencia óptica (OCT, optical coherence tomography), los pacientes no reciben otra aplicación del fármaco y son controlados nuevamente en 4 semanas. De esta manera, se trata de una terapia reactiva en la cual los individuos reciben tratamiento sólo si persisten signos de actividad neovascular. El aspecto negativo de este régimen es que el paciente sólo es tratado una vez que la enfermedad progresa. Además, si bien esta estrategia reduce el número de aplicaciones, no logra reducir el número de consultas de seguimiento dado que éstas siguen siendo necesarias en forma mensual para definir la necesidad de tratamiento.

Por su parte, el régimen «Tratar y Extender» implica una terapia continua pero con intervalos de seguimiento y tratamiento mayores de un mes. Los pacientes son tratados mensualmente hasta que ya no se observan signos de actividad. Una vez estabilizada la agudeza visual, las consultas de seguimiento se van espaciando de manera secuencial, siempre y cuando no aparezcan signos de recurrencia. En definitiva, los pacientes reciben tratamiento cada vez que son evaluados, pero se utilizan los signos de actividad para acortar o alargar el período de seguimiento.

Por último, los ensayos que compararon ranibizumab y bevacizumab han hallado una eficacia similar para ambas drogas en el tratamiento de la DMRE exudativa. El bevacizumab representa una alternativa menos costosa que el ranibizumab. Es por eso que, en los últimos años, el número de pacientes tratados con bevacizumab viene superando ampliamente al de aquellos que reciben ranibizumab.

Efectos del tratamiento de la DMRE exudativa en la práctica clínica

En el contexto de los ensayos clínicos, la terapia antiangiogénica ha demostrado importantes beneficios. No obstante, los resultados obtenidos en estudios observacionales llevados a cabo en la práctica clínica indican que, si bien habría una mejoría inicial luego de la fase de carga, la mejoría visual no permanece constante en la etapa de mantenimiento.

Por lo tanto, según el análisis de la información disponible, la mejoría obtenida en los ensayos clínicos no se ve reflejada en la práctica clínica. Esto puede deberse al uso de protocolos reactivos en los que se aguarda hasta la reactivación de la enfermedad para repetir el tratamiento, lo que llevaría a concretar un número insuficiente de aplicaciones y consultas de seguimiento durante la fase de mantenimiento. Cuando se utiliza un protocolo reactivo es necesario llevar a cabo un seguimiento estricto con el fin de detectar los signos de reactivación ni bien aparecen, e intentar así conservar la mejoría visual alcanzada durante la fase de carga.

Características farmacológicas del aflibercept

El aflibercept es una proteína de fusión recombinante obtenida mediante ingeniería biológica que tiene una afinidad significativamente mayor por el VEGF-A, en comparación con otros anticuerpos monoclonales anti-VEGF. Asimismo, tiene una mayor afinidad por el ligando del VEGF que por sus receptores naturales. Además de unirse a todas las isoformas del VEGF-A, la droga también se une al VEGF-B y al FCP, por lo que es capaz de bloquear eficazmente la unión y activación del VEGF mediante estos receptores.

Al ser inyectado por vía intravítrea, el aflibercept se distribuye rápidamente en la retina y es absorbido lentamente por la circulación sistémica, con una concentración plasmática máxima (C_máx) promedio de 0.02 µg/ml (intervalo: 0 – 0.054 µg/ml) luego de la inyección intravítrea de 2 mg, en un período de 1 a 3 días; la concentración se vuelve indetectable alrededor de 2 semanas después de su administración. En modelos con animales, se ha demostrado que la C_máx promedio de aflibercept es aproximadamente 50 a 500 veces menor que la cantidad necesaria para inhibir al 50% del VEGF sistémico biológicamente activo. Asimismo, un estudio realizado en voluntarios sanos indicó que, luego de la administración intravítrea de 2 mg de la droga, la C_máx promedio era 100 veces menor que la concentración necesaria para unirse al VEGF sistémico. Estos hallazgos estarían indicando que es extremadamente poco probable que se produzcan efectos farmacodinámicos sistémicos con el uso de la droga.

Manejo de aflibercept en la práctica clínica

Para el tratamiento de la DMRE exudativa se recomienda comenzar el tratamiento con aflibercept con una dosis de carga de tres aplicaciones mensuales consecutivas. Una vez completada la dosis de carga, el paciente puede ser controlado mediante una aplicación cada dos meses.

De acuerdo con los ensayos realizados sobre el tema, en comparación con el ranibizumab, el aflibercept tendría una eficacia morfológica superior, ya que reduce el líquido intrarretinal y subretinal, y disminuye el espesor del epitelio pigmentario retiniano. Si bien la supresión anatómica no sería continua con la dosificación bimensual, los resultados de la agudeza visual indican que la gran mayoría de los pacientes pueden ser tratados en forma eficaz cada 8 semanas. Además, no se han obtenido mejores resultados al utilizar una dosificación cada 4 semanas en vez de cada 8 semanas.

Transcurridos 12 meses de terapia, los intervalos de tratamiento/seguimiento pueden ir espaciándose, siempre y cuando no se halle actividad en la membrana neovascular. Por el contrario, si existiera actividad, las aplicaciones bimensuales deben mantenerse e incluso, de ser necesario, deben hacerse más frecuentes. En ausencia de signos de actividad, los intervalos podrían extenderse hasta 3 meses; no hay datos disponibles referidos a períodos más prolongados. En definitiva, el régimen terapéutico ulterior, así como la decisión de interrumpir el tratamiento, se determinan de acuerdo con la evolución y el estado funcional de cada caso.

Abordaje del paciente no respondedor

Las variaciones en la respuesta individual al tratamiento farmacológico constituyen un fenómeno frecuente. En el caso de los pacientes con DMRE exudativa tratados con anti-VEGF, la respuesta individual suele verse influenciada por distintos factores que varían dentro de la misma población. Específicamente, existen dos tipos de pacientes no respondedores: los refractarios, en los que persiste la presencia de líquido intrarretinal o subretinal a pesar del tratamiento, y los que sufren recurrencias, que presentan una buena respuesta inicial pero que luego requieren dosis repetidas para mantener el efecto.

Se desconoce cuál es el mecanismo responsable de la resistencia, aunque se han postulado diversas teorías. La resistencia podría deberse a la aparición de tolerancia o taquifilaxia, la que se manifiesta como una reducción en la respuesta a sucesivos tratamientos debido a una reacción inmunológica. De esta manera, el bloqueo crónico del VEGF produciría una alteración en la producción de este factor por parte de los macrófagos del tejido coroideo neovascular. Es por eso que algunos casos mejorarían su respuesta al cambiar de agente anti-VEGF.

Debido a su elevada afinidad y a su larga vida media, el aflibercept parece ser más eficaz que el ranibizumab y el bevacizumab en casos vasculares complicados, por lo que el fármaco mejoraría la eficacia en pacientes con respuesta subóptima a otros anti-VEGF. La indicación de cambiar la terapia por aflibercept tiene por objetivo alcanzar un mejor resultado anatómico y mejorar la agudeza visual, además de prolongar el intervalo entre aplicaciones. Varios estudios han señalado que el cambio de terapia en pacientes refractarios o recurrentes mejoraría los resultados anatómicos y estabilizaría la agudeza visual, lo que permitiría un pequeño incremento en el intervalo entre inyecciones. No obstante, no se han observado cambios verdaderamente significativos en la agudeza visual. De todos modos, si bien estos estudios sugieren beneficios para el cambio de terapia por aflibercept, la ausencia de un grupo control y su naturaleza retrospectiva hacen que los resultados sean difíciles de interpretar. Además, es posible que la mejora a nivel anatómico también pueda lograrse implementando un régimen fijo de la misma droga que se venía utilizando, sin necesidad de cambiar por aflibercept. En definitiva, hacen falta más estudios de diseño adecuado para sacar conclusiones acerca de cuándo y cómo es conveniente realizar un cambio de medicación.

Por último, la vasculopatía coroidea polipoide y la proliferación angiomatosa retiniana constituyen subtipos de la DMRE con algunas características clínicas distintivas. En general, la respuesta al tratamiento con ranibizumab y bevacizumab no suele ser satisfactoria para estas afecciones. Con respecto al aflibercept, la información disponible indica cierta eficacia tanto en pacientes que no recibieron tratamiento previo como en aquellos refractarios a otros fármacos antiangiogénicos. De todos modos, aún se requieren ensayos clínicos prospectivos con un mayor número de pacientes y con períodos de seguimiento más prolongados con el fin de validar los resultados preliminares, los cuales parecen ser prometedores.

Seguridad del aflibercept

La terapia con aflibercept parece ser bien tolerada, con un perfil de efectos adversos oculares y no oculares similar al del ranibizumab. Los efectos adversos más frecuentemente informados fueron los siguientes: hemorragia conjuntival (26.7%), dolor ocular (10.3%), desprendimiento vítreo (8.4%), cataratas (7.9%), partículas flotantes en el vítreo (7.5%) e incremento de la presión intraocular (7.2%). Los efectos adversos graves relacionados con las inyecciones son poco frecuentes e incluyen trastornos oculares, endoftalmitis, complicaciones del procedimiento e incremento de la presión intraocular.

El uso de inhibidores del VEGF intravítreo puede exponer a los pacientes al riesgo teórico de presentar eventos tromboembólicos arteriales. En estudios que compararon aflibercept y ranibizumab, la incidencia de eventos tromboembólicos arteriales fue similar en ambos grupos (3.3% frente a 3.2%, respectivamente). Asimismo, un metanálisis demostró que los eventos trombóticos son más frecuentes con cualquier terapia anti-VEGF que con placebo, pero las diferencias entre tratamientos son difíciles de evaluar.

Algoritmo terapéutico de aflibercept en la DMRE exudativa

Los resultados de los estudios disponibles permitieron establecer un patrón terapéutico con dosis fijas para el aflibercept, el cual brinda la posibilidad de reducir los costos relacionados con la atención y mejorar los resultados funcionales. Dicho patrón consiste en comenzar con una dosis de carga de 3 inyecciones, que son seguidas de una dosis fija cada dos meses durante el primer año. Dado que las dosis son administradas independientemente del estado anatómico y visual del paciente, no se requiere la realización de estudios complementarios en todas las consultas, lo que supone una notable reducción de la carga asociada con la atención de la salud, no sólo debido a la disminución en el número de inyecciones y consultas, sino también por el menor número de pruebas complementarias requeridas. Sin embargo, se debe realizar OCT en forma periódica, no sólo en el ojo afectado, sino especialmente en el contralateral, con el fin de detectar la presencia de enfermedad y poder suministrar tratamiento en forma temprana antes de que se produzca la pérdida de la agudeza visual.

Durante el segundo año, la terapia con aflibercept dependerá de la evolución de cada paciente: en aquellos que no tienen signos de enfermedad activa en la OCT luego de recibir inyecciones bimensuales durante el primer año, es posible extender el período entre aplicaciones a 3 meses. En este segundo año es fundamental la realización de exámenes de agudeza visual, OCT y examen de fondo de ojos en todas las consultas, dado que la aparición de signos de reactivación hará necesario acortar el intervalo entre aplicaciones. Esto incrementa la demanda de recursos pero contribuye a reducir el sobretratamiento durante el segundo año.

Por último, existe un subgrupo de pacientes que parecen beneficiarse cuando reciben inyecciones mensuales luego de la dosis de carga. Se trata de individuos en los que persiste la presencia de líquido en la OCT. Este hallazgo demuestra la necesidad de realizar una OCT al finalizar la dosis de carga. Si el estudio muestra ausencia de líquido (lo que suele hallarse en el 80% de los casos), el paciente puede continuar con el patrón de dosis fijas bimensuales; en caso contrario, deberían mantenerse las dosis mensuales hasta que desaparezcan los signos de actividad.

Conclusión

El aflibercept parece lograr efectos beneficiosos en pacientes con DMRE exudativa similares a los que se obtienen con dosis mensuales de ranibizumab, pero utilizando un régimen de tratamiento bimensual luego de la dosis de carga. Hasta el momento, el perfil de seguridad del fármaco es excelente y comparable al de otras terapias antiangiogénicas.

Especialidad: Bibliografía - Oftalmología