Alcohol y Sistema Cardiovascular: Desafíos y Oportunidades para la Investigación

• AUTOR : Lucas DL, Brown RA, Wassef M y Giles TD
• TITULO ORIGINAL : Alcohol and the Cardiovascular System: Research Challenges and Opportunities
• CITA : Journal of the American College of Cardiology 45(12):1916-1924, Jun 2005
• MICRO : El consumo excesivo de alcohol se asocia con diversas enfermedades cardiovasculares, como miocardiopatía e hipertensión. Sin embargo, la información más reciente sugiere que la ingesta moderada tendría acción cardioprotectora.

En la actualidad, el consumo excesivo de alcohol representa una de las principales causas de miocardiopatía tóxica en los EE.UU. Por el contrario, la ingesta de bajas cantidades durante largos períodos parece ser una medida cardioprotectora. En esta actualización, los autores discuten las complejas interacciones entre el alcohol y el sistema cardiovascular y se resumen datos epidemiológicos y genéticos así como las manifestaciones clínicas en este contexto. Además se presentan hallazgos recientes sobre los mecanismos celulares y moleculares subyacentes a la acción del alcohol sobre el sistema cardiovascular.

Epidemiología del consumo de alcohol y de la enfermedad cardiovascular

La enfermedad coronaria (EC) es la forma más común de enfermedad cardíaca en los EE.UU. Los datos clínicos y epidemiológicos más recientes sugieren que el consumo leve o moderado de alcohol se asocia con menor riesgo de EC y de accidente cerebrovascular (ACV) isquémico. La relación entre la ingesta de alcohol y el riesgo de aparición de EC tiene forma de «J» o de «U»: el riesgo es inferior cuando el consumo es leve o moderado y es alto cuando no hay ingesta o cuando ésta es muy elevada. El consumo moderado se define por la incorporación de no más de un trago por día en mujeres y no más de dos tragos en hombres; se considera que un trago estándar tiene 15 g de etanol.

Un metaanálisis de la relación entre el consumo moderado de alcohol y el riesgo de EC mostró que, en comparación con la abstinencia, la ingesta de hasta 30 g por día se relaciona con una reducción del 20% al 45% en el riesgo de aparición de EC. Este beneficio no dependería del tipo de bebida o del patrón de consumo. Por lo tanto, si bien el consumo de vino tinto se consideró importante en la denominada «paradoja francesa», todo indica que el alcohol per se confiere un efecto favorable. La «paradoja francesa», señalan los autores, hace referencia al menor índice de mortalidad cardiovascular registrado en hombres de ese país a pesar de la elevada prevalencia de factores de riesgo, entre ellos, hipercolesterolemia, diabetes, hipertensión y alto consumo de grasas saturadas.

Quizás el efecto protector asociado con la ingesta de cantidades moderadas de alcohol se relacione con los cambios que éste origina sobre los lípidos en suero, las lipoproteínas, los factores de coagulación, las citoquinas inflamatorias y el estado de resistencia a la insulina. Se ha observado que la ingesta de alcohol en estas cantidades se acompaña de un aumento de aproximadamente el 30% en la concentración de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc). Además, es muy probable que contribuya al incremento de la sensibilidad a la insulina y al descenso de los niveles de marcadores de inflamación, tales como interleuquina (IL) 6, proteína C-reactiva y factor de necrosis tumoral alfa, entre otros.

En la cohorte de Framingham, aproximadamente el 80% de los hombres y el 67% de las mujeres consumían alcohol. El seguimiento a 24 años en participantes que ingerían entre 2 y 2.5 tragos estándar por día mostró que en sujetos no fumadores, la mayor ingesta de alcohol se asoció con menor frecuencia de EC; en personas que fumaban poco, la relación adoptó una forma de «U», mientras que en fumadores fuertes no se observó relación alguna entre la ingesta de alcohol y el riesgo de EC.

En otros trabajos también se investigó la relación entre el consumo de alcohol y la insuficiencia cardíaca (IC), el ACV isquémico, la claudicación intermitente y la mortalidad global. Se registró una declinación en la incidencia y en el riesgo de IC desde no bebedores hasta personas que consumen cantidades moderadas de alcohol. Se encontró poca asociación entre el consumo moderado prolongado de alcohol y la frecuencia de fibrilación auricular, un factor de riesgo de ACV. Al contrario, se observó un incremento sustancial en el riesgo de ACV en bebedores activos y de más de tragos por día.

No obstante, la American Heart Association y el American College of Cardiology han establecido que, en ausencia de pruebas de causalidad, el uso de alcohol como estrategia cardioprotectora no puede recomendarse.

Alcohol y sistema cardiovascular: manifestaciones clínicas

La aterosclerosis es el principal factor que contribuye a la patogenia del infarto cerebral y de miocardio y a la enfermedad vascular periférica. Además del papel que tienen las lipoproteínas en la aterogénesis, los estudios clínicos y experimentales confirmaron ampliamente la participación de la inflamación en las lesiones ateroscleróticas. Aunque no existen indicios de que el alcohol actúe directamente sobre los mediadores inflamatorios que influyen en la enfermedad cardiovascular y el ACV, sí se tienen pruebas de una participación indirecta.

Según los autores, la aterosclerosis es una enfermedad difusa y su presentación clínica depende del lecho vascular involucrado. En las coronarias, las manifestaciones dependen de la ruptura de las placas por la presencia de lesiones ricas en lípidos. Las placas que se rompen se asocian con la formación de trombos y con la oclusión parcial o total de las arterias, angina inestable, infarto de miocardio y muerte súbita. La ruptura en lesiones ateroscleróticas ricas en lípidos en la aorta torácica es causa de ACV idiopático o criptogénico. En cambio, las lesiones ateroscleróticas en arterias carótidas son fibróticas y estenóticas, y las de la vasculatura periférica son grandes y estenóticas pero, por lo general, no se rompen. Por el contrario, la sangre de sujetos con enfermedad vascular periférica que presentan oclusión brusca habitualmente presenta propensión a la coagulación o al estado de hipercoagulabilidad. La hipercolesterolemia, la inflamación y la trombosis causadas por este estado de hipercoagulabilidad forman parte de la compleja etiología del proceso aterogénico.

En parte, el HDLc media los efectos beneficiosos del consumo moderado de alcohol sobre la aparición de EC. Sin embargo, los componentes de la vía inflamatoria y trombótica también están influidos por el alcohol. Se ha observado que el HDLc protege contra la aterogénesis porque influye en varios pasos iniciales y de la progresión de la enfermedad. Además, inhibe la oxidación del colesterol asociado a las lipoproteínas de baja densidad (LDLc) y, por lo tanto, evita su captación por macrófagos, la formación de células espumosas y la apoptosis. La transformación de los macrófagos en células espumosas también se inhibe mediante la secreción de apolipoproteína E, que promueve el flujo externo de colesterol a HDLc. Además, el HDLc disminuye la formación de factor tisular y reduce los niveles de metaloproteinasas. Los estudios patológicos sugirieron que la aparición de eventos cerebrales y coronarios agudos ocasionados por trombos depende fundamentalmente de la composición y vulnerabilidad de la placa más que de la gravedad de la estenosis. Por lo general, las placas vulnerables tienen cubiertas fibrosas delgadas y mayor número de células inflamatorias, cuyos productos influyen en la composición de la placa y en la posibilidad de ruptura. Asimismo, estudios recientes revelaron que las placas que se rompen también presentan una red de neovasos y es posible que la neovasculatura en regiones vulnerables de lesiones ateroscleróticas intervenga en la ruptura de la placa. Estos vasos también pueden servir para la entrada de monocitos que se encuentran involucrados en la hemorragia de la placa de carótida. La principal fuente de vasos nuevos en la media e íntima son los vasa vasorum de la adventicia. Varios estudios revelaron una interacción compleja entre la neovascularización, el remodelamiento vascular positivo y la ruptura de la placa. Además, los datos sugieren que, en condiciones de hipercolesterolemia, la red de vasa vasorum aumenta muy notablemente al igual que la densidad de los macrófagos. Los efectos del alcohol sobre la formación de la placa y sobre su vulnerabilidad todavía no se conocen; sin embargo, parece razonable suponer que, a través de sus efectos sobre el HDLc o sobre las actividades de esta fracción de lípidos, sea cardioprotector.

La presencia de factores cardiovasculares de riesgo, tales como diabetes tipo 2, hipercolesterolemia y tabaquismo, exacerba la progresión de la enfermedad aterosclerótica y desencadena complicaciones aterotrombóticas. Todos estos factores de riesgo los modifica el alcohol. El factor tisular es crucial en la aparición de un estado procoagulante y se lo considera un importante factor de riesgo de complicaciones en poblaciones particulares. Los monocitos ejercen un papel esencial en la modulación del factor tisular: el alcohol -al inhibir la activación de monocitos y macrófagos- podría disminuir de manera indirecta los niveles circulantes de factor tisular y reducir las complicaciones trombóticas.

Genética, alcohol y enfermedad cardiovascular

La comprensión del control genético en el metabolismo hepático del alcohol es un punto de mayor trascendencia para entender mejor los mecanismos de daño tisular asociados con esta sustancia, inclusive enfermedad cardiovascular. En este sentido se han identificado varios polimorfismos genéticos que controlan el metabolismo del alcohol. Por ejemplo, el alelo I 2*2 en las formas metabólicas rápidas de alcohol deshidrogenasa (ADH) se encuentra muy frecuentemente en ciertas poblaciones asiáticas y judías. La enzima interviene en la transformación de etanol y la reacción se asocia con la inducción de un estado redox con mayor concentración de NADH y con la formación de triglicéridos. El alcohol induce fuertemente a la enzima del sistema citocromo P450 2E1, y también promueve su metabolismo pero la conversión acompaña la formación de radicales libres, especies reactivas de oxígeno y peroxidación de lípidos, con lo cual aumenta el riesgo de daño hepático y quizá cardíaco.

La acetaldehído deshidrogenasa (ALDH-2) cataliza la oxidación de acetaldehído a un intermediario menos tóxico, el acetato. La forma enzimática defectuosa -ALDH2*2- torna inactiva a la proteína y se asocia con acumulación de acetaldehído y efectos tóxicos. La expresión relativa de ADH y ALDH contribuye con los niveles finales circulantes de acetaldehído, un compuesto muy tóxico con efectos adversos sobre la estructura y la función del miocardio. En definitiva, el equilibrio entre la concentración de ADH, el citocromo P450 2E1 y la actividad de ALDH determina cuánto alcohol se metaboliza en el hígado y qué productos se liberan a los tejidos periféricos.

La miocardiopatía dilatada (MCD) ilustra la interacción entre los genes y el alcohol en la etiología de la enfermedad. Además del alcohol, otros factores que pueden intervenir incluyen la isquemia, el infarto, la hipertensión, la enfermedad vascular, la radiación, la obesidad, la diabetes, la taquicardia y la miocarditis. La MCD idiopática se define en presencia de una fracción de eyección ventricular izquierda inferior al 50% y de un volumen de fin de diástole de ventrículo izquierdo en el percentilo 95 luego de la exclusión de EC y otras causas conocidas. Un porcentaje sustancial de pacientes con MCD presenta antecedentes genéticos.

En un trabajo reciente se compararon los genotipos de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) en pacientes con ingesta similar de alcohol, con MCD o sin ella. En sujetos con MCD, la fracción de eyección del ventrículo izquierdo fue del 34% en comparación con el 67% en sujetos del grupo control. El alelo DD de la ECA, el genotipo más común en sujetos con IC, confirió un riesgo adicional y se lo detectó en el 57% de los pacientes con la entidad, respecto de los controles. La observación sugiere que este alelo se asocia con miocardiopatía alcohólica. Por su parte, los estudios en MCD familiar sugieren que el alcohol actuaría por un mecanismo autonómico dominante con penetrancia incompleta. Por ende, los estudios genéticos tendrían la capacidad de esclarecer la contribución genética global en las miocardiopatías alcohólicas.

Al estudiar la respuesta genética al alcohol puede identificarse la influencia de la exposición a cantidades moderadas y el posible efecto protector de un alelo. No obstante, señalan los autores, el mismo alelo a niveles muy elevados de consumo de alcohol podría conferir mayor susceptibilidad. Otro factor a tener en cuenta es la variación interindividual y la variabilidad en la respuesta aguda y crónica al alcohol (que puede determinarse mediante la respuesta de enrojecimiento). Una respuesta crónica podría alertar sobre cambios en el riesgo de presentar enfermedad cardiovascular a lo largo del tiempo. Los polimorfismos genéticos específicos contribuirían con los aspectos diferentes en relación con la exposición y con la respuesta al tratamiento.

Al igual que en estudios de genética en hipertensión, la farmacogenética del alcohol debe considerarse en el contexto de dos áreas esenciales: la primera abarca genes que influyen en la farmacocinética de la absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación del alcohol, mientras que la segunda se relaciona con los genes que influyen en la interacción farmacodinámica entre el alcohol y sus blancos moleculares. Los factores genéticos cumplen un papel crucial en determinar la variación interindividual en respuesta a la exposición a drogas. En términos de alcohol, enfermedad cardíaca y genética es importante definir la participación de todos estos factores y considerar la variación entre la exposición a corto y largo plazo.

Mecanismos subyacentes en los efectos moleculares y celulares del alcohol sobre el sistema cardiovascular

Los estudios epidemiológicos mostraron que, en diversas poblaciones, una ingesta promedio de más de dos tragos por día se asocia con una relación bastante lineal entre el consumo y la presión arterial, independientemente de la edad y el sexo. En cambio, esta relación es menos obvia con consumo más bajo. El Prevention And Treatment of Hypertension Study fue un estudio aleatorizado y controlado cuya finalidad consistió en determinar si la reducción de la ingesta de alcohol, en fuertes consumidores, se asociaba con descenso de la presión arterial. La disminución de la incorporación de alcohol produjo un efecto reducido, no significativo en el parámetro vascular. Sin embargo, en otros trabajos, modificaciones más importantes en el hábito se asociaron con reducciones más llamativas de la presión arterial.

La muerte súbita cardíaca es responsable de alrededor del 60% de los fallecimientos por esta causa que ocurren en los EE.UU. Las arritmias ventriculares representan el mecanismo subyacente principal en enfermedades cardíacas agudas y crónicas, entre ellas isquemia, infarto de miocardio y miocardiopatías. Sin embargo, existe poca información acerca de la relación entre el alcohol y la muerte súbita; un estudio postuló que entre el 5% y 50% de estos fallecimientos podía atribuirse al alcohol. Además, es posible que los consumidores de alcohol presenten otros factores de riesgo tales como aumento del intervalo QT, que puede asociarse con taquiarritmias ventriculares, alteraciones electrolíticas, estimulación adrenal y menor tono vagal. Si bien es claro que el alcohol participa en ciertos casos de muerte súbita, los mecanismos precisos de daño se desconocen.

El consumo de alcohol en exceso durante largos períodos se asocia con aumento del estrés oxidativo, responsable de alguno de los efectos cardiovasculares adversos. Esta sustancia induce aumento de especies intermediarias de oxígeno que alteran el movimiento de calcio en miocitos y la función mecánica de las células. In vitro, las especies reactivas de oxígeno causan hipertrofia de miocitos, alteración de la expresión de genes y apoptosis, hallazgos que sugieren que estos compuestos desempeñan un papel importante en el remodelamiento del miocardio inducido por alcohol y en la IC. Una mejor comprensión de estos puntos permitirá, por ejemplo, la introducción de terapias antioxidantes para el tratamiento de enfermedades muy comunes.

El alcohol también podría afectar la apoptosis inducida por mecanismos mitocondriales y el remodelamiento de mitocondrias. Durante la exposición crónica al alcohol, la sensibilidad de la membrana mitocondrial a la permeabilización por calcio aumenta, mientras se verifica mayor apoptosis. La acumulación de calcio en las mitocondrias se asocia con activación de caspasas y muerte celular.

El endotelio vascular podría intervenir en muchos de los efectos del etanol, dado que cumple un papel esencial como sensor, transductor e integrador de los procesos de señalización que regulan la homeostasis vascular. La disfunción endotelial predispone a eventos clínicos prematuros, entre ellos, enfermedad cardiovascular y vascular periférica y ACV. Sin embargo, a pesar de que el endotelio es blanco de sustancias dañinas -como especies reactivas de oxígeno, lipoproteínas oxidadas y productos avanzados de glucosilación- sólo unos pocos estudios analizaron el papel del alcohol como factor de disfunción endotelial. Algunos hallazgos recientes indican que el alcohol regula directamente genes endoteliales involucrados en la inflamación, permeabilidad vascular y adhesión celular. El tratamiento con bajas concentraciones de etanol promueve la supervivencia de células endoteliales, mientras que los niveles más altos inducen apoptosis. El óxido nítrico, producido por las células endoteliales, difunde a las células de músculo liso subyacentes y origina vasodilatación. La aplicación de nuevos marcadores de disfunción endotelial seguramente será de gran ayuda para conocer los efectos vasculares del alcohol.

Se ha sugerido que los beneficios asociados con el consumo moderado de alcohol se asocian con el aumento del HDLc, con las modificaciones en la proteinquinasa C y con la reducción de la respuesta inflamatoria. El HDLc es importante para mantener las concentraciones adecuadas LDLc en las células vasculares; además, reduce la expresión de moléculas de adhesión, inhibe la oxidación de LDLc, disminuye la trombosis y suprime la migración de células inflamatorias en el espacio endotelial. A través de la apolipoproteína A1 (ApoA1), el HDLc también ejerce un efecto antioxidante directo. El consumo moderado de alcohol se asocia con elevación de la ApoA1, el transportador principal de la proteína de HDLc. La síntesis y secreción de ApoA1 por las células hepáticas humanas están estimuladas por el alcohol. También se sugirió que éste actuaría como un agente de preacondicionamiento en función de los resultados en estudios en seres humanos y en animales. El consumo moderado agudo y crónico de alcohol simula el preacondicionamiento clásico y protege contra la isquemia por reperfusión, pero aún se requiere mayor investigación para comprender mejor los mecanismos moleculares involucrados en este efecto y para que los hallazgos puedan trasladarse al desarrollo de compuestos farmacológicos.

Por último, el alcohol es un inmunosupresor de las respuestas inmunológicas innatas y adquiridas; también ejerce propiedades antiinflamatorias, esencialmente a través de cambios en el perfil de citoquinas y en las vías de señalización celular. Es probable que el consumo agudo de alcohol ejerza efectos favorables sobre el sistema vascular al suprimir la producción de citoquinas proinflamatorias y al aumentar la síntesis de IL-10 por macrófagos, con fuertes efectos antiinflamatorios.

Aplicación de los descubrimientos a las modalidades de tratamiento

La MCD y la IC congestiva son consecuencia final de toxicidad cardiológica ocasionada por numerosos factores, entre ellos, la exposición excesiva al alcohol. Los mecanismos por los cuales éste origina daño cardíaco no se conocen, pero es posible que el estrés oxidativo participe, al menos en parte. Si bien las terapias actuales se asocian con beneficio clínico, ninguna ocasiona reparación y reemplazo del daño del miocardio. El concepto tradicional de que el corazón es un órgano terminalmente diferenciado, incapaz de sufrir reparación y regeneración, se modificó de manera considerable en los últimos años. De hecho, en la actualidad se considera que los miocitos cardíacos humanos son capaces de presentar mitosis después del infarto; este descubrimiento abrió interesantes perspectivas terapéuticas, entre ellas, los mecanismos beneficiosos que se asocian con el consumo moderado de alcohol que deberán evaluarse en el futuro, concluyen los autores.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología