Aleglitazar Mejora el Control de la Glucemia y los Lípidos Plasmáticos en Pacientes Diabéticos

• AUTOR : Cavender M, Lincoff A
• TITULO ORIGINAL : Therapeutic Potential of Aleglitazar, a New Dual PPAR-Alpha/Gamma Agonist. Implications for Cardiovascular Disease in Patients with Diabetes Mellitus
• CITA :  American Journal of Cardiovascular Drugs 10(4):209-216, 2010
• MICRO : Revisión sobre la fisiopatología de la enfermedad vascular del paciente diabético y utilidad potencial de aleglitazar, un nuevo agente hipoglucemiante que corrige la dislipidemia.

Introducción

La diabetes (DBT) es un conjunto heterogéneo de trastornos vinculados por la incapacidad para el control de la glucemia. La DBT tipo 1, que predomina en los niños y adultos jóvenes, se caracteriza por la secreción insuficiente de insulina; en la DBT tipo 2 (DBT2), existe resistencia periférica a la insulina, lo que ocasiona aumento de su secreción y de la producción hepática de glucosa. Suele aparecer en los adultos con obesidad central y, actualmente, también aparece en la niñez. Su incidencia se incrementa en todo el mundo, si bien se asocia con el sedentarismo, la dieta y el estilo de vida occidental. Se ha aceptado que la hiperglucemia crónica genera productos glucosilados que promueven aterosclerosis, lo que significa que la mayor parte de las complicaciones de la DBT son consecuencia de la hiperglucemia a largo plazo. La DBT también aumenta el riesgo de enfermedad coronaria y, si bien se ha producido una reducción significativa del riesgo cardiovascular en los últimos 30 años, esta enfermedad ha incrementado su importancia como factor de riesgo.

El objetivo de este trabajo consistió en evaluar los datos existentes sobre el papel del control de la glucemia y el control de los factores de riesgo en la aparición de efectos adversos de la DBT. Además, se destacó el potencial terapéutico de aleglitazar en esta población.

Papel del control glucémico intensivo

Tradicionalmente se consideró que el control de la glucemia era la piedra fundamental de la prevención de las complicaciones de la DBT. Esta hipótesis fue evaluada inicialmente en el Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), en el que los participantes con DBT tipo 1 fueron separados en forma aleatoria a control glucémico (CG) intensivo o convencional. Las personas del primer grupo tuvieron un significativamente mejor CG, con un menor valor promedio de hemoglobina glucosilada (HbA1c) respecto de los pacientes del segundo grupo. Y, si bien se observó la reducción significativa de los efectos adversos microvasculares, no se hallaron diferencias en los eventos macrovasculares entre ambos grupos.

Esta hipótesis también fue evaluada por el UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) en los pacientes con DBT2 y se obtuvieron resultados similares.

Asimismo, en el ensayo Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) se evaluó la eficacia del CG intensivo de la glucemia en los pacientes diabéticos con enfermedad coronaria o con factores de riesgo de presentarla. Luego de un seguimiento medio de 3.5 años se verificó el aumento del 22% de la mortalidad general en el grupo de CG intensivo, lo que condujo a la suspensión de este grupo de trabajo y, además, generó un debate sobre esta estrategia. En trabajos similares, como el Action in Diabetes and Vascular disease-PreterAx and DiamicroN MR Controlled Evaluation (ADVANCE) y el Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) no se halló daño asociado con el CG intensivo, pero tampoco se encontró disminución de la incidencia de las complicaciones macrovasculares o de muerte. El ensayo UKPDS detectó una reducción del 15% del riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM) y del 13% en la mortalidad general en el grupo de CG estricto.

En opinión de los autores, estos trabajos demostraron que el CG intensivo no es dañino pero tampoco provee un efecto beneficioso significativo sobre los eventos cardiovasculares, por lo que cuestionan que la hiperglucemia sea la única causa de las complicaciones macrovasculares de la DBT.

Factores de riesgo cardiovascular en los pacientes diabéticos

Los pacientes con DBT2 suelen presentar otras comorbilidades y los factores de riesgo están asociados con la aparición de enfermedad cardiovascular (ECV). La mayor parte de estos factores puede modificarse y tratarse, como el tabaquismo, la obesidad y el sedentarismo. Por su parte, el UKPDS halló los siguientes factores de riesgo en los pacientes que tuvieron algún evento cardíaco: aumento del colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc), disminución del colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc), aumento de la presión arterial sistólica y tabaquismo.

Si bien se desconoce la etiopatogenia de la dislipidemia diabética, está demostrado que estos pacientes presentan aterosclerosis agresiva con aumento del riesgo de ECV debido a los factores mencionados. Además, se observó que en la DBT aumenta el riesgo de ECV incluso en los sujetos que reciben tratamiento. El UKPDS también señaló que la presión arterial sistólica elevada se correlaciona con riesgo de muerte y de IAM, en forma independiente de otros factores de riesgo para eventos macrovasculares, lo que concuerda con la información brindada en la bibliografía.

Los autores postulan que la modificación y el tratamiento de las comorbilidades de la DBT tendrán mayor impacto favorable en los pacientes, ya que no existe información que avale que el CG previene las complicaciones macrovasculares.

Opciones terapéuticas para la DBT

La dieta y el ejercicio resultan beneficiosos en algunos pacientes con resistencia a la insulina y DBT; sin embargo, la mayor parte requerirá tratamiento farmacológico. Habitualmente, a los pacientes con HbA1c < 9% o en aquellos que la dieta y el ejercicio resulta insuficiente se indican hipoglucemiantes por vía oral. Existen distintos fármacos con diferentes mecanismos de acción y eficacia.

Las tiazolidindionas (TZD) actúan mediante los receptores activados por el factor proliferador de peroxisomas (PPAR), del que se han identificado tres subtipos en los seres humanos. Cada uno de ellos posee un efecto determinado sobre el metabolismo lipídico y el CG. Las TZD usadas en la práctica clínica actúan mediante la activación de los PPAR-gamma.

La rosiglitazona fue la primera TZD aprobada para la práctica clínica. Esta droga disminuye en promedio en un 0.5% a un 1.5% la HbA1c y en 50 mg/dl la glucemia en ayunas; además, incrementa los niveles de LDLc y HDLc. Por su parte, la pioglitazona posee un efecto similar sobre el CG, pero mejora el perfil lipídico, ya que a pesar de aumentar el nivel de LDLc y el HDLc, mejora la relación entre estas lipoproteínas y disminuye los triglicéridos circulantes.

En un metanálisis que analizó el efecto de la rosiglitazona se verificó aumento significativo del 43% para el IAM y tendencia al incremento de la mortalidad cardiovascular. Estos hallazgos fueron compatibles con otro estudio en el que la droga se comparó con pioglitazona y se hallaron resultados similares; lo mismo sucedió en un estudio abierto posterior. Estos hallazgos cuestionan la seguridad del empleo de la rosiglitazona. Por otra parte, no se hallaron efectos similares con la pioglitazona. En un trabajo realizado en pacientes diabéticos con signos de enfermedad macrovascular extensa se evaluaron los efectos de la terapia con pioglitazona frente a placebo y se halló que este fármaco no disminuyó los eventos relacionados con la morbimortalidad cardíaca o vascular periférica; sin embargo, ofreció algún grado de prevención al reducir la incidencia de IAM no fatal y de accidente cerebrovascular (ACV), lo que fue corroborado en un metanálisis posterior.

También se ha postulado que los efectos de la pioglitazona sobre el perfil lipídico podrían ser responsables de las diferencias en los resultados cardiovasculares observados entre las TZD. Asimismo, es sabido que los agonistas de los PPAR modifican la transcripción de los genes del metabolismo glucémico y lipídico. El PPAR-alfa es el sitio de acción del gemfibrozil, el fenofibrato y algunos ácidos grados omega-3, y se halló que estos agentes incrementan los niveles del HDLc y disminuyen la concentración de triglicéridos, ácidos grasos y LDLc.

Dados los efectos de los agonistas PPAR-alfa sobre los lípidos y de los PPAR-gamma sobre el CG, se postuló que un agonista dual PPAR-alfa/gamma podría ser útil para el tratamiento de la DBT. Estos fármacos se denominan, en forma genérica, «glitazares» y aún no han sido aprobados para el uso clínico. El ragaglitazar, el naveglitazar y el MK-0767 se han asociado con aumento de la incidencia de hiperplasia y cáncer de vejiga en los roedores. El tesaglitazar fue retirado debido a que podría causar insuficiencia renal, en tanto que el muraglitazar es el miembro más conocido y, si bien modifica la glucemia y los lípidos del modo esperado, un metanálisis halló que se asocia con aumento del riesgo de mortalidad, IAM o ACV en comparación con los pacientes que recibieron pioglitazona o placebo; por este motivo, la droga nunca fue aprobada para su uso clínico. A pesar de que los agonistas PPAR duales son fármacos de efectos promisorios, su uso ha sido limitado por el perfil de efectos adversos.

Aleglitazar

Esta droga es un nuevo agonista dual PPAR que alcanza una concentración pico a las 3 horas de su administración, con una vida media que varía entre las 5 y las 16 horas. En un trabajo aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo en pacientes con DBT2, sin tratamiento previo o que hubieran recibido hasta dos antidiabéticos, 332 participantes fueron separados en grupos que recibían diferentes dosis de aleglitazar (50 µg, 150 µg, 300 µg o 600 µg diarios), placebo o pioglitazona. Debido a los hallazgos previos sobre los efectos adversos de los glitazares, un comité clínico evaluó la incidencia de los criterios de seguridad vinculados con la mortalidad cardiovascular. Luego de 16 semanas de tratamiento, el aleglitazar disminuyó en forma significativa y dependiente de la dosis, la HbA1c (en -0.85%; p < 0.0001) y la glucemia en ayunas (-2.16 mmol/l; p < 0.0001). Este fármaco también incrementó los niveles de HDLc en forma dependiente de la dosis hasta un 28% y redujo la concentración de triglicéridos hasta un 38%, asociado con la disminución en menor magnitud del LDLc frente al placebo. No obstante, el estudio careció de poder para valorar diferencias significativas entre el aleglitazar y la pioglitazona.

Todas las dosis de aleglitazar fueron bien toleradas y los índices de efectos adversos fueron similares en los tres grupos. La mayor parte fueron leves y no se relacionaron con el tratamiento. No obstante, todas las dosis de aleglitazar se asociaron, de manera dependiente de la dosis, con incremento en el peso corporal y con la aparición de edemas, en forma similar a la pioglitazona. Además, se observó la reducción entre un 4% y 14% de la eliminación de creatinina.

Los autores advierten que si bien estos resultados son promisorios debe evitarse una interpretación demasiado optimista de éstos, dado que se trata de una muestra reducida y de un efecto a corto plazo. Los investigadores señalan que los estudios de fase III con mayor volumen de pacientes proveerán mejor información acerca de la eficacia y la seguridad de esta droga. En este trabajo, determinaron que la dosis óptima de aleglitazar es de 150 µg/día. Además, en un importante ensayo aleatorizado en fase III se está evaluando la capacidad de este agente para disminuir la morbilidad y la mortalidad cardiovascular de los pacientes con DBT2 con antecedentes de un evento coronario reciente.

El criterio principal de valoración de este trabajo fue el tiempo trascurrido hasta el primer evento de una complicación cardiovascular, como muerte, IAM o ACV.

Conclusiones

Los autores concluyen que el aleglitazar es un nuevo agonista dual del PPAR-alfa/gamma que parece eficaz para el tratamiento de la hiperglucemia; además, modifica en forma favorable el perfil lipídico del plasma. Actualmente se está realizando un ensayo clínico sobre el efecto de este agente sobre la mortalidad cardiovascular, el IAM y el ACV y, de ser exitoso, conduciría a la aprobación del primer agente específicamente dirigido para disminuir el riesgo de ECV en los pacientes con DBT.

 

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Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología