Algunos Esquemas de Terapia Combinada con Formoterol y Tiotropio son Más Eficaces que Otros que Utilizan los Mismos Agentes en Dosis Iguales en Diferentes Momentos del Día.

• AUTOR: Terzano C, Petroianni A, D’Avelli S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL:Rational Timing of Combination Therapy with Tiotropium and Formoterol in Moderate and Severe COPD
• CITA: Respiratory Medicine 102(12):1701-1707, Dic 2008

Introducción

La obstrucción irreversible o sólo parcialmente reversible de la vía aérea es la característica principal de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Los síntomas más comunes incluyen la disnea y la limitación para la actividad física. Los broncodilatadores de acción prolongada (BAAP) y el bromuro de tiotropio son los fármacos más utilizados en los pacientes con EPOC; la terapia está destinada a aliviar los síntomas, a retrasar la progresión de la enfermedad y a reducir el índice de exacerbaciones agudas. El parámetro que se utiliza para monitorear la evolución es el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF₁).

Aunque un porcentaje de enfermos con EPOC también tiene hallazgos compatibles con asma, la respuesta a los broncodilatadores suele no ser óptima. En los pacientes con EPOC es habitual combinar diversos broncodilatadores con el objetivo de aumentar la respuesta y de reducir la frecuencia de efectos adversos. Los BAAP que actúan durante 12 horas y el anticolinérgico de acción prolongada -tiotropio-, con un efecto que dura más de 24 horas, son los fármacos disponibles para el tratamiento de los enfermos con EPOC. Debido a que estos fármacos ejercen acciones complementarias, su combinación suele ser mucho más eficaz que el uso de cada uno por separado. Diversos estudios revelaron que el tiotropio es más eficaz que el placebo, el ipratropio y el salmeterol. El uso combinado de tiotropio y de BAAP reduce la hiperinsuflación y mejora la capacidad de ejercicio.

El agregado de formoterol una vez al día al tratamiento con tiotropio mejora significativamente la capacidad vital forzada (CVF); el uso del formoterol dos veces por día se acompaña de una mejoría más importante del VEF₁, de la CVF y de la capacidad inspiratoria durante la noche. Los pacientes con EPOC pueden diferir en términos de las horas del día y de la noche durante las que presentan más síntomas y en relación con la necesidad de utilizar medicación de rescate. El objetivo del estudio actual fue determinar cuál es el momento óptimo para la administración de los broncodilatadores en los enfermos con EPOC. Para ello, los participantes fueron tratados durante 30 días con 5 esquemas diferentes de tiotropio y formoterol.

Pacientes y métodos

Fueron estudiados 40 pacientes con EPOC estable moderada y 40 con EPOC estable grave. Los enfermos no debían haber presentado exacerbaciones agudas en el mes anterior; todos los pacientes eran ex fumadores. Se excluyeron los sujetos con antecedente de asma, con enfermedad cardiovascular grave, con comorbilidades neurológicas, con hiperplasia prostática y con glaucoma. Todos los enfermos recibieron, con una secuencia aleatorizada, 5 esquemas de tratamiento con un período de reposo farmacológico de 96 horas entre cada uno de ellos. El tratamiento 1 (Tr1) consistió en tiotropio en dosis de 18 µg una vez por día, por la mañana; el Tr2 consistió en tiotropio 18 µg a la mañana más formoterol 12 µg a la noche; el Tr3 incluyó formoterol 12 µg dos veces por día (a la mañana y a la noche); el Tr4 se efectuó con tiotropio en dosis de 18 µg a la mañana más12 µg de formoterol, a la mañana y a la noche; y el Tr5 consistió en formoterol 12 µg por la mañana y por la noche más tiotropio, 18 µg a la noche. En todos los casos, las aplicaciones matutinas y vespertinas se realizaron a las 8.00 horas y a las 20.00 horas, respectivamente.

Durante el estudio, los pacientes pudieron utilizar salbutamol en inhalador de dosis medida (MDI) como medicación de rescate. El tiotropio se administró en dosis de 18 µg mediante un dispositivo HandiHaler, mientras que el formoterol se aplicó con MDI. El enfermo debía aplicarse primero el formoterol y después del tiotropio. Se realizó espirometría antes del tratamiento en el primer día y en el día 30. El estudio se repitió a los 5 minutos, a los 30 minutos, a la hora, a las 2 horas y a las 10 horas después de la inhalación de la mañana y a las 8 de la noche, 10 minutos antes de la segunda inhalación y a los 5 y 30 minutos y a la hora, a las 2 horas y a las 10 horas después de esta segunda aplicación. La última espirometría se efectuó a las 24 horas (8.00 de la mañana del día siguiente). Los enfermos también efectuaron mediciones del pico de flujo con un dispositivo portátil. Los pacientes completaron la escala de disnea Baseline and Transitional Dyspnoea Index (BDI/TDI). El parámetro principal de análisis fue la modificación del VEF₁ (∆VEF₁) en ml durante 24 horas. El puntaje del BDI/TDI y la utilización de medicación de rescate fueron variables secundarias de análisis. Se calculó el área bajo la curva (ABC) para cada tratamiento en los días 1 y 30, con la finalidad de conocer la broncodilatación en las 24 horas. Se consideró que en el estado de equilibrio, el coeficiente de variación (CV) del cambio promedio del VEF₁ refleja la variabilidad de la broncodilatación a lo largo de las 24 horas.

Resultados

Un total de 49 hombres y 19 mujeres -38 con EPOC moderada y 30 con EPOC grave- completaron el estudio. En el primer día, el Tr4 se asoció con la mejoría funcional diaria más importante del VEF₁ (∆VEF₁ +135.8 ml; ABC, 197.708). Asimismo, otras combinaciones farmacológicas (Tr2: ∆VEF₁ +109.8 ml; ABC, 171.343 y Tr5: ∆VEF₁ +119.1 ml; ABC, 175.675) fueron más eficaces que las monoterapias (Tr1: ∆VEF₁ +60.2 ml; ABC, 98.060 y Tr3: ∆VEF₁ +86.2 ml; ABC, 114.485). Durante las 24 horas del día 1, los Tr4 y Tr5 se asociaron con menos variabilidad de la broncodilatación (CV = 0.485 y 0.524, respectivamente). Los hallazgos en el día 30 confirmaron la mayor eficacia del Tr4 (∆VEF₁ +160.2 ml; ABC, 222.518) y del Tr5 (∆VEF₁ +160.5; ABC, 226.235).

En el estado de equilibrio, el Tr1 (tiotropio, una vez por día) se asoció con una mejoría significativa del ∆VEF₁ diario promedio (+ 75.6 ml) en comparación con el valor del primer día (+60.2 ml; p = 0.0032). Por el contrario, el Tr3 (formoterol, dos veces por día) se acompañó de un descenso no significativo del ∆VEF₁ diario promedio al día 30 (+79 ml) en comparación con el valor del día 1 (+86.2 ml; p = 0.22). Los esquemas con un único fármaco (Tr1 y Tr3) no se asociaron con diferencias sustanciales en el día 1 (p = 0.077) ni en el día 30 (p = 0.788).

En el día 30 (estado de equilibrio), el Tr5 se asoció con la mejoría funcional más importante en las 24 horas (∆VEF₁ diario promedio) en comparación con los valores del día 1 (Tr1: +15.4 ml, ABC +27.655; Tr2: +18.4 ml, ABC +13.195; Tr3: -7.2 ml, ABC -7287; Tr4: +24.4 ml, ABC +24.810 y Tr5: +41.4 ml, ABC +50.560).

En el día 30 se observó un comportamiento interesante del formoterol en los Tr4 y Tr5: luego de la administración del formoterol y del tiotropio (por la mañana en el Tr4 y por la tarde en el Tr5), la espirometría a los 5 minutos mostró una mejoría menos importante en comparación con la administración aislada del formoterol. El puntaje del BDI/TDI mejoró más con los esquemas de terapia combinada que con el tratamiento con una única droga (p = 0.0004). Durante el Tr1, los pacientes requirieron más medicación de rescate respecto de los otros esquemas. Por el contrario, la utilización de medicación de rescate fue inferior durante los Tr4 y Tr5. Por lo general, con todos los tratamientos, el uso de salbutamol de rescate fue menor durante la noche.

Discusión

En este estudio se comparan los efectos de diversos esquemas de administración de fármacos con acción broncodilatadora en pacientes con EPOC moderada o grave, estable.

Tal como se observó en los estudios previos, la combinación de tiotropio más formoterol se asoció con mayor broncodilatación que cualquiera de los agentes por separado. La administración más racional de ambos fármacos durante las 24 horas se vincula con una broncodilatación más constante, con mayor mejoría funcional y de la calidad de vida y, posiblemente, con una reducción del índice de exacerbaciones agudas. En el trabajo actual, debido a que los enfermos recibieron todos los tratamientos en una secuencia aleatorizada, se evitó la variabilidad interindividual.

En este estudio se compararon dos esquemas con agentes individuales (Tr1 y Tr3) y dos de terapia combinada (Tr4 y Tr5). El Tr2 (tiotropio una vez por día y formoterol una vez por día) se incluyó para poder comparar los resultados con los de algunos estudios recientes. Los hallazgos espirométricos en los días 1 y 30 confirmaron la mayor eficacia de los esquemas de tratamiento combinado respecto de la terapia con los agentes individuales. En esta investigación, la administración de formoterol dos veces por día no se asoció con diferencias importantes en la broncodilatación, en comparación con el tiotropio, una vez por día.

En los tratamientos combinados Tr4 y Tr5, la administración de formoterol y de tiotropio se vinculó con una menor mejoría funcional en la espirometría a los 5 minutos respecto de la administración de formoterol solo. Probablemente, añaden los autores, este hallazgo esté relacionado con el tipo de preparado que se utiliza para el tratamiento con tiotropio, que podría retrasar durante unos minutos la broncodilatación asociada con el formoterol en MDI. Tal como lo han sugerido diversos estudios, la administración nocturna de la terapia combinada podría modular el efecto anticolinérgico sobre los receptores bronquiales (tono vagal) y ejercer un efecto sinérgico con el sistema adrenérgico. Se ha sugerido que el ritmo circadiano endógeno podría tener un papel importante en la modulación del proceso inflamatorio. La broncoconstricción nocturna podría obedecer al aumento del tono vagal y al descenso del nivel de las catecolaminas. La actividad del sistema adrenérgico es más importante durante el día; durante la noche hay un aumento de la actividad del sistema parasimpático. Más aún, en comparación con los controles normales, esta actividad vagal sería mayor en los pacientes con EPOC.

En el estado de equilibrio, la menor variabilidad en la broncodilatación se observó durante el Tr5. Este hallazgo pone de manifiesto que los efectos pulmonares de diversos agentes -en comparación con la administración combinada- sólo pueden valorarse después de la terapia sostenida. Por su parte, en este estudio el esquema Tr4 se asoció con algunas ventajas respecto de las otras modalidades de tratamiento: una broncodilatación rápida desde el primer día de tratamiento (ABC 197.70) y broncodilatación máxima durante las 24 horas.

El cuestionario de disnea reveló una mejoría rápida de los síntomas durante los tratamientos combinados; este fenómeno confirma la superioridad de la combinación del formoterol con el tiotropio en comparación con cada uno de los agentes por separado. Asimismo, la necesidad de salbutamol de rescate fue menor con los esquemas combinados. En otras palabras, la administración de formoterol más tiotropio (este último aplicado por la mañana o por la noche) se asocia con una broncodilatación mayor y constante. Sin embargo, la indicación de tiotropio por la mañana o por la noche debería contemplar las características del paciente (actividad diurna y disnea nocturna, entre otras). En conclusión, los hallazgos de este estudio confirman que en los enfermos con EPOC moderada o grave, la administración de un BAAP y de un anticolinérgico de acción prolongada es altamente eficaz y que la función pulmonar mejora más en los enfermos tratados con los dos fármacos. En relación con los momentos para administrar cada uno de ellos, los resultados sugieren que los mejores esquemas fueron los del Tr4 y del Tr5. Los estudios futuros deberían incluir el control de los episodios nocturnos de hipoxia, de los trastornos del sueño y de la utilización de medicación de rescate en correlación con la actividad del sistema simpático durante el día y del sistema parasimpático durante la noche. Los resultados de la investigación actual son importantes para el diseño de futuras investigaciones, concluyen los especialistas.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Neumonología