Alternativas de Tratamiento Anticoagulante en la Cirugía Cardíaca

• AUTOR : Merry A
• TITULO ORIGINAL : Bivalirudin, Blood Loss, and Graft Patency in Coronary Artery Bypass Surgery
• CITA : Seminars in Thrombosis and Hemostasis 30(3):337-348, Jun 2004
• MICRO : En esta revisión se analizan las alternativas de anticoagulación y sus propiedades para la utilización en la cirugía cardíaca con bomba o sin ella.

Introducción

La anticoagulación es necesaria durante la cirugía cardíaca y la heparina no fraccionada constituye el tratamiento estándar para ese fin. Se presenta una revisión del primer estudio aleatorio que comparó un nuevo anticoagulante (bivalirudina) con heparina (y protamina para revertir la anticoagulación) durante la cirugía cardíaca, con un análisis detallado sobre su racionalidad y las dificultades en controlar sus efectos anticoagulantes. Asimismo, se presenta una actualización sobre la experiencia con el uso de bivalirudina en la cirugía cardíaca.

Desafíos de la cirugía coronaria

En la actualidad se realizan 350 000 cirugías de revascularización miocárdica (CRM) por año en EE. UU.; un 20% de ellas corresponden a CRM sin bomba (CRM-SB). El tratamiento farmacológico en este tipo de cirugía ha progresado, pero el riesgo permanece aún alto. Varias complicaciones desafían al cirujano cardiovascular y al anestesista, en especial el infarto de miocardio perioperatorio, la permeabilidad de los injertos, las hemorragias, el accidente cerebrovascular y la insuficiencia renal perioperatorios, y los trastornos cognitivos posoperatorios.

Cada una de estas complicaciones tiene muchas causas. La evolución posoperatoria de los pacientes puede depender de la habilidad quirúrgica, la elección de los injertos, el calibre de las arterias nativas, el abordaje hemodinámico, la presencia de ateromas en la aorta, la edad y comorbilidades del paciente, y el uso de derivados de la sangre. Sin embargo, la anticoagulación es un factor importante que se encuentra bajo el control de los médicos clínicos y que puede influir profundamente en la aparición de estas complicaciones. La influencia puede ser directa o indirecta; en esta última existe una compleja relación entre el endotelio, los fármacos empleados en la coagulación, la cascada de la coagulación y la respuesta inflamatoria presente en toda cirugía cardíaca, con bomba o sin ella. La heparina persiste como el anticoagulante de elección, con pocos avances en el tema, a diferencia de otros aspectos de la cirugía cardíaca.

Heparina y protamina

Una característica importante para utilizar heparina en las cirugías cardíacas es la posibilidad de revertir su efecto con protamina. Otras ventajas son el rápido comienzo del efecto, la facilidad para la dosificación y los bajos costos. Por otro lado, el complejo heparina/antitrombina es incapaz de actuar sobre la trombina ligada a fibrina; por lo tanto, es sólo eficaz en contra de la trombina en su fase líquida. La utilización de heparina es dificultosa en los pacientes con resistencia al fármaco por depleción de la antitrombina necesaria para ejercer su actividad. La deficiencia congénita de antitrombina es rara, mientras que la deficiencia adquirida puede estar asociada con quimioterapia, síndrome nefrótico, insuficiencia hepática, preeclampsia, shock, coagulación intravascular diseminada y administración crónica o excesiva de heparina. El abordaje es relativamente sencillo mediante la administración de plasma o concentrados de antitrombina.

Las reacciones anafilácticas a la heparina son raras, pero los anticuerpos contra el complejo heparina/factor plaquetario 4 (PF4), ligado a la superficie de las plaquetas, es bastante común. Esto puede representar un estado protrombótico y ser un predictor de infarto de miocardio durante el síndrome coronario agudo o un factor de riesgo de mortalidad independiente a 30 días luego de una intervención cardíaca. Estos anticuerpos producen la trombocitopenia inducida por heparina (TIH) y trombosis en el 1% al 3% de los casos. La utilización de heparina en esta situación se contraindica por la posibilidad de aparición de la forma trombótica de la TIH.

La protamina es un extracto animal, bien conocida por las reacciones anafilácticas o anafilactoides. Es probable que los efectos adversos combinados de la heparina y la protamina contribuyan con la aparición de hemorragias en algunos pacientes luego de la cirugía cardíaca. Las reacciones anafilácticas a la protamina son relativamente comunes y los antecedentes de estas reacciones contraindican su uso. Sin la posibilidad de administrar protamina, es difícil utilizar heparina en las cirugías con puente (bypass) cardiopulmonar.

Opciones para anticoagulación en la cirugía cardíaca cuando no hay contraindicaciones para el uso de heparina o protamina

Heparinas de bajo peso molecular

Varios agentes se han utilizado en pacientes con contraindicaciones para recibir heparina o protamina. Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM), como nadroparina, enoxaparina y dalteparina, actúan de manera similar a la heparina fraccionada, pero afectan en menor medida al factor IIa que al factor Xa. La protamina puede revertir la actividad anti-IIa, pero no revierte por completo la actividad anti-Xa. La enoxaparina se encuentra aprobada para la prevención y tratamiento de la trombosis. Puede existir reactividad cruzada con anticuerpos antiheparina fraccionada en sujetos con TIH. Varios pacientes, con TIH y sin ella, han recibido HBPM para cirugías cardíacas con bomba (6 y 22 pacientes respectivamente). Los métodos para controlar el efecto anticoagulante de estos agentes no se utilizan en forma rutinaria (puede medirse la actividad del factor Xa) y no existen fármacos que reviertan su efecto.

Danaparoid

El danaparoid es un subproducto de la producción de heparina no fraccionada. Es una mezcla de los heparinoides heparán, dermatán y condroitín sulfato. Alrededor de la mitad del efecto anticoagulante del danaparoid incluye la actividad anti-Xa y anti-IIa (en una relación de al menos 22:1), producido mediante la acción del heparán (glucosaminoglucano similar a la heparina liberado por el endotelio). La otra mitad del efecto incluye otros mecanismos desconocidos. El efecto del danaparoid no se puede revertir con protamina, pero su utilización se encuentra aprobada por la FDA para prevención de la trombosis. Sin embargo, no existen métodos para controlar la anticoagulación ni antídotos contra el danaparoid. La vida media de la actividad anti-factor Xa y IIa es larga (25 y 7 horas, respectivamente), lo cual dificulta el manejo del danaparoid en cirugías con bomba, y algunos pacientes presentaron hemorragia intensa o coágulos.

Ancrod

El ancrod es una fracción enzimática del veneno de la víbora de Malasia. Como es una proteína ajena al organismo, es potencialmente antigénica. Si bien es eliminada por el sistema reticuloendotelial, la eliminación completa puede llevar varios días. Cataliza el clivaje del fibrinógeno y, por lo tanto, evita la formación de fibrina y, como su acción depende de la plasmina, no debería utilizarse junto con inhibidores de la plasmina, como el ácido épsilon aminocaproico. Una adecuada anticoagulación para cirugía con bomba puede lograrse con una infusión de ancrod, pero requiere un período de 12 horas, por lo cual no es útil para cirugías de urgencia. Su efecto puede revertirse con fibrinógeno exógeno (plasma fresco congelado) y la coagulación puede controlarse mediante la concentración plasmática de fibrinógeno, el tiempo de coagulación activado, el tiempo de protrombina y el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT).

Antiagregantes

La aspirina y el dipiridamol se utilizaron con heparina en una serie de 12 pacientes y otra de 9 pacientes con TIH que requirieron cirugía cardíaca urgente. Esta estrategia parece proteger contra las complicaciones tromboembólicas de la TIH, pero no de la trombocitopenia.

El iloprost, un análogo estable de la prostaciclina, con una vida media de 15 a 30 minutos, bloquea la agregación plaquetaria dependiente de heparina in vitro. La infusión de iloprost in vivo permitió el uso de heparina en pacientes con TIH sometidos a cirugía cardíaca o vascular. Con dosis altas, la hipotensión puede requerir del uso de vasopresores.

El tratamiento con el inhibidor de glucoproteína (GP) IIb-IIIa tirofibán se informó en una serie de 10 pacientes sometidos a cirugía cardíaca con bomba de urgencia. Tiene una vida media corta (unas 2 horas) y se elimina principalmente por vía biliar. Ninguno de los pacientes presentó trombosis posoperatoria ni hemorragia perioperatoria excesiva.

Retardo de la cirugía

Otra estrategia es el retardo de la cirugía hasta que los anticuerpos de la TIP sean indetectables y luego utilizar heparina durante la cirugía cardíaca (obviamente se excluyen las cirugías de urgencia).

Inhibidores directos de la trombina

Se ligan directamente y en forma específica a la trombina y, por lo tanto, no requieren la presencia de antitrombina, cofactor II u otros cofactores para tener efecto. Los fármacos que se comercializan son argatrobán, bivalirudina e hirudina. La bivalirudina es un péptido sintético de 20 aminoácidos con propiedades químicas que hacen improbable su efecto inmunogénico. Se liga en forma bivalente a la trombina y es eficaz tanto en la fase líquida como sólida. No existe agente alguno para revertir sus efectos, pero es rápidamente reversible por la trombina. La vida media de eliminación es de 25 minutos y se realiza por vía renal. Como se mencionó, actúa sobre el coágulo (sólido) y sobre la forma líquida de la trombina. Se observa un 20% menos de la depuración de bivalirudina en los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave, y la recomendación es reducir la infusión un 20% -en el caso de insuficiencia renal moderada- y un 60% en el de insuficiencia renal grave. Como otras reacciones enzimáticas, la hidrólisis de la bivalirudina depende de la temperatura y la hipotermia inducida durante una cirugía cardíaca con bomba puede modificar su cinética. La bivalirudina se encuentra aprobada por la FDA para las angioplastias coronarias de la angina de pecho inestable, en bolo intravenoso de 1 mg/kg, seguido de una infusión de 2.5 mg/kg/hora.

Monitoreo de la anticoagulación en la cirugía cardíaca

La mayoría de los anticoagulantes (sobre todo la heparina fraccionada) tienen una relación concentración/efectos variable según el individuo y en el mismo individuo en diferentes tiempos. Por lo tanto, es necesario un control directo de la coagulación durante la cirugía cardíaca. No obstante, muchas pruebas de laboratorio para evaluar la anticoagulación son inespecíficas e influenciables por otros factores (el tiempo de coagulación activado es un ejemplo). Los objetivos también pueden ser diferentes: evitar la trombosis de los puentes coronarios a corto plazo o mejorar la permeabilidad de los puentes a largo plazo.

El tiempo de protrombina, aPTT, tiempo de trombina y tiempo de coagulación activado se encuentran prolongados por los inhibidores directos de la trombina. El aPTT se utiliza para monitorear a los pacientes que reciben inhibidores directos de la trombina, incluida la bivalirudina. Sin embargo, el aPTT no es útil para el monitoreo con las dosis de los inhibidores directos de la trombina necesarias durante la cirugía cardíaca.

El tiempo de coagulación con ecarina fue diseñado como una prueba específica de inhibición de la trombina y se utilizó para monitorear la anticoagulación con bivalirudina en la cirugía cardíaca con bomba, pero no se ha establecido aún su verdadera utilidad.

Existe una relación proporcional a la dosis entre la concentración plasmática de bivalirudina y el tiempo de coagulación activado. El umbral para lograr la prevención de eventos isquémicos durante una intervención coronaria percutánea parece ser una concentración de 6.5 µg/ml. El bolo intravenoso de 0.75 mg/kg, seguido de la infusión de 1.75 mg/kg/hora de bivalirudina se asocia con una concentración plasmática de 7 a 10 µg/ml y un tiempo de coagulación activado entre 300 y 350 segundos. Este rango se considera apropiado para la CRM-SB y fue adoptado para el estudio de los autores. Puede ser razonable el mantenimiento del tiempo de coagulación activado en niveles similares a los considerados con la heparina en la CRM.

¿Puede influir la elección del anticoagulante en la permeabilidad de los injertos?

La comparación de heparina fraccionada con bivalirudina y lepirudina en los pacientes con síndrome coronario agudo, con intervención coronaria percutánea o no, se asocia con una reducción de las complicaciones isquémicas. Si este beneficio existiera en relación con el infarto perioperatorio de la cirugía coronaria, estos fármacos podrían tener ventajas respecto de la heparina.

CRM-SB

En los últimos años han aumentado el número de CRM-SB. El grado de anticoagulación en esta cirugía es menor que en las cirugías con bomba y el sangrado posoperatorio, menos problemático, con menor requerimiento de transfusiones. El perfil farmacodinámico y farmacocinético de la bivalirudina parece bueno en este escenario.

Las pérdidas de sangre perioperatorias con bivalirudina no fueron significativamente mayores que con heparina. Un paciente de cada grupo presentó una hemorragia grave y 10 individuos por grupo tuvieron eventos hemorrágicos leves o moderados. La bivalirudina se asoció con una mejoría en el flujo del injerto evaluado mediante coronariografía y no se observaron diferencias con la heparina en cuanto a eventos clínicos individuales o combinados.

Como conclusiones, existen buenas razones para investigar alternativas al tratamiento anticoagulante con heparina para la cirugía cardíaca. En los pacientes con CRM-SB, la bivalirudina demostró eficacia y seguridad similares a las de la heparina, aunque los datos no pueden extrapolarse a las cirugías con bomba.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Cirugía - Hematología