Alternativas Terapéuticas para el Tratamiento de la Dislipemia Aterogénica de los Pacientes Diabéticos

• AUTOR : Munigoti S, Harinarayan C
• TITULO ORIGINAL : Role of Glitazars in Atherogenic Dyslipidemia and Diabetes: Two Birds With One Stone
• CITA : Indian Journal of Endocrinology and Metabolism 18(3): 283-287, May 2014
• MICRO : En este trabajo se revisan las diferentes alternativas de tratamiento para la denominada dislipidemia aterogénica de la diabetes, con sus resultados y beneficios sobre las diferentes fracciones lipídicas.

Introducción

La tríada de hipertrigliceridemia, niveles elevados de colesetrol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDL) y disminución del colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad (HDL) en un paciente con diabetes tipo 2 se conoce como dislipidemia aterogénica diabética (DAD). La resistencia a la insulina a nivel de los adipocitos, que causa un aumento de la salida de ácidos grasos libres, se considera un fenómeno central en la patogenia de la DAD. Esto resulta en un aumento de los niveles de colesterol unido a lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) desde el hígado, facilitado por una síntesis aumentada de apolipoproteína B (apo B). Acciones subsiguientes mediadas por la colesterol éster transferasa, que moviliza triglicéridos desde las partículas de VLDL hacia las LDL y las HDL, llevan a un incremento de las apo A1 (con moléculas de HDL pequeñas y densas) y las apo B1 (con LDL pequeñas y densas). Luego, las HDL ricas en triglicéridos son hidrolizadas por lipasas hepáticas y las HDL pequeñas resultantes son filtradas en los glomérulos renales y degradadas a nivel de las células tubulares renales.

La reducción de los valores de colesterol unido a LDL (LDLc) con estatinas es una estrategia conocida para la prevención primaria y secundaria de eventos cardiovasculares. Por ello, esta terapia se considera de primera línea para el control de la dislipidemia, sea o no diabética. Pero, a pesar de este tratamiento, se mantiene cierto riesgo residua potencial debido al aumento de los niveles de triglicéridos y a la disminución de los de colesterol unido a las HDL (HDLc) en plasma, características típicas de la DAD. Un metanálisis de 14 ensayos con estatinas, que incluyeron a 18 686 personas con diabetes, comprobó que la presencia de estas características séricas limita la eficacia de la monoterapia con estatinas para la reducción de los eventos cardiovasculares a pesar de conseguirse los objetivos en relación con los valores de LDLc. En forma similar, otro metanálisis de 17 estudios prospectivos mostró que, luego de ajustar variables como los niveles de HDLc, colesterol total y otros factores, el riesgo relativo de enfermedad coronaria con un incremento de sólo un milimol/litro de triglicéridos es de 1.14 para los varones y de 1.37 para las mujeres. Esto llevó a una renovación del interés por tratamientos que puedan encargarse selectivamente de disminuir la hipertrigliceridemia y aumentar los valores de HDLc para reducir aún más el riesgo cardiovascular. Los fármacos disponibles actualmente para dichas metas son los ácidos grasos omega 3, el ácido nicotínico y los fibratos.

Opciones para agregar al tratamiento

Ácidos grasos omega 3

Una revisión sistemática y un metanálisis de la información disponible sobre los beneficios del aporte complementario de ácidos grasos omega 3, principalmente ácido docosahexaenoico (DHA) y ácido eicosapentaenoico (AEP) no pudieron mostrar beneficios cardiovasculares. De manera similar, un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, que incluyó pacientes con disglucemia (n = 12 536) tampoco encontró ventajas en la población expuesta a ácidos grasos omega 3, en comparación con el placebo, durante los 6 años de seguimiento, a pesar de una disminución significativa de la trigliceridemia. Sin embargo, el valor basal de esta variable fue de alrededor de 140 mg/dl en ambos grupos. Actualmente se está trabajando en un nuevo protocolo al respecto que incluye a alrededor de 15 000 participantes y evalúa el papel de estas moléculas en la prevención cardiovascular primaria.

Ácido nicotínico

Esta molécula, en preparados de liberación prolongada (2 g/día), aporta datos sobre el aumento de los valores de HDLc en el orden del 20% y de disminuciones del 25% en la trigliceridemia, al sumarse a la terapia hipolipemiante con estatinas. La utilidad clínica del ácido nicotínico está limitada por sus efectos adversos significativos a nivel cutáneo, que probablemente estén mediados por prostaglandinas. Por ello, se elaboró el liropiprant, una codroga que minimiza estos fenómenos desagradables. Sin embargo, un estudio reciente que utilizó esta combinación más estatinas encontró un aumento del riesgo de aparición de miopatía y complicaciones de la diabetes en la población expuesta, lo que llevó a la finalización anticipada del protocolo.

 Agonistas de los receptores activados por el proliferador de peroxisomas

Los agonistas de los receptores activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR) alfa, gamma y beta/delta modulan la transcripción de ciertas moléculas, que son distintas según la selectividad de los fármacos que se utilicen. La activación gamma reduce la resistencia a la insulina, mientras que el perfil alfa lo complementa mediante la reducción de los ácidos grasos libres en los tejidos periféricos, lo que a su vez aumenta la entrada de glucosa en dichas regiones. Además, estos receptores se encuentran también en el endotelio, las células mononucleares y el músculo liso vascular, donde ejercen funciones antiinflamatorias y moduladoras de las diferentees fracciones lipídicas, lo que refuerza su papel frente a la aterogénesis.

Las glitazonas (troglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, etc.) son agonistas del PPAR gamma que mejoran la resistencia a la insulina. Luego de su aprobación con esta indicación en 1997, la troglitazona fue retirada del mercado 3 años después debido a toxicidad hepática idiosincrásica. Por su parte, la rosiglitazona ha llevado a preocupaciones a nivel cardiovascular y la pioglitazona se ha relacionado con la aparición de cáncer de vejiga y osteoporosis luego de la exposición acumulada. Asimismo, su mecanismo de acción hace que estos agentes presenten escasa influencia en la DAD.

En otro orden, los fibratos, agonistas del PPAR alfa, mejoran el perfil lipídico, pero su aplicación en la DAD es discutida. Por un lado, existen metanálisis y revisiones sistemáticas que los muestran como beneficiosos para este tipo de pacientes, especialmente para aquellos que presenten mayor hipertrigliceridemia, pero la información respecto del riesgo de miopatía grave o rabdomiólisis es controvertida. Pero por otro lado, estos fármacos parecen tener un efecto beneficioso sobre el metabolismo de la glucosa, si bien no hay datos clínicos sobre este fenómeno.

Glitazares

Los glitazares, agonistas PPAR combinados (alfa/gamma), son fármacos teóricamente adecuados para los pacientes con DAD debido a sus efectos duales sobre el perfil lipídico y el control de la glucemia. Cada molécula nueva presenta un perfil distinto de activación alfa/gamma.

Se suspendió la elaboración del faglitazar y del ragaglitazar, los primeros fármacos del grupo, debido a que causaban efectos adversos (edemas y potencial carcinogénico, respectivamente). El muraglitazar consiguió ciertos datos a favor de sus efectos terapéuticos, pero fue suspendido en 2006 debido a la presencia de eventos adversos cardiovasculares. El tesaglitazar experimentó un proceso similar, detectándose la aparición de toxicidad renal y medular. Más allá de estas circunstancias, se han puesto de manifiesto sus efectos metabólicos positivos, por lo que la búsqueda de un fármaco mejor continúa. El saroglitazar, con actividad predominantemente alfa, fue diseñado teniendo en cuenta estas eventualidades: presenta una eliminación principalmente hepatobiliar, sin efectos adversos similares a los mencionados, y existe información de que reduce la trigliceridemia y los niveles de hemoglobina glucosilada en estudios en fase III.

Dadas las preocupaciones históricas, debe obtenerse mayor cantidad de información acerca de la seguridad de los diferentes fármacos para el tratamiento de la DAD, así como la reducción estadísticamente significativa de los eventos cardiovasculares a largo plazo.

 

Ref : ENDO, CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología