Análisis del Genoma Completo Familiar para Identificar Genes Implicados en el Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad

• TITULO : Análisis del Genoma Completo Familiar para Identificar Genes Implicados en el Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad
• AUTOR : Mick E, Todorov A, Smalley S, Hu X
• TITULO ORIGINAL : Family-Based Genome-Wide Association Scan of Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder
• CITA : Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 49(9): 898-905, Sep 2010
• MICRO : No se pudo identificar ningún gen estadísticamente significativo implicado en el trastorno por déficit de atención e hiperactividad; aunque se encontró alguna evidencia para un papel del SLC9A9 en su etiología.

Introducción

Los estudios de familias, gemelares y adoptivos demostraron que los genes cumplen un papel importante en la etiología del trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH). Sin embargo, se desconoce la arquitectura genética. Los metanálisis publicados en 2008 identificaron diversas regiones genómicas presuntamente implicadas en el TDAH, pero sólo una (16q22–q24) fue estadísticamente significativa. Los estudios de asociación del genoma completo (EAGC) son una herramienta útil en psiquiatría genética; en el TDAH se realizaron en dos muestras europeas (958 tríos compuestos por un descendiente y ambos padres del ensayo International Multi-Center ADHD Genetics [IMAGE] y en 343 casos de adultos con TDAH y 304 controles). Ninguna de estas investigaciones identificó una asociación significativa en el genoma completo. Los autores realizaron un EAGC multicéntrico independiente con 735 tríos con TDAH diagnosticado según los criterios del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, IV edición revisada (DSM-IV-ER).

Métodos

Las familias provinieron del Massachusetts General Hospital (MGH, n = 309 tríos), de la Washington University at St. Louis (WASH-U, n = 272 tríos) y de la University of California at Los Angeles (UCLA, n = 156 tríos). Los niños tuvieron una edad entre 6 y 17 años al momento de la evaluación inicial y cumplieron los criterios del DSM-IV-ER para TDAH.

Se realizaron extracciones de sangre para el examen de ADN. Luego de la aplicación de filtros de control de calidad, la asociación con el TDAH se evaluó con 835 136 polimorfismos de nucleótidos únicos (PNU) en 735 tríos con TDAH de 732 familias. Los participantes reclutados del WASH-U tuvieron mayor edad (p < 0.001) y más probabilidad de tener un diagnóstico de TDAH con predominio de la desatención (p < 0.001), en comparación con las muestras del MGH y de la UCLA. Los participantes reclutados de la UCLA tuvieron menos probabilidades de ser de raza blanca, en comparación con las muestras de MGH y WASH-U (p < 0.001). La muestra conjunta demostró un predominio de etnia caucásica, de sexo masculino y de 12 años en promedio; con igual prevalencia de TDAH de tipo combinado y TDAH con predominio de la desatención.

Se realizaron pruebas genéticas basadas en la asociación con genes candidatos para el TDAH examinados previamente. Diversos genes (ADRBK2, CHRNA4, COMT, DRD2, DRD4, HTR1E, HTR3B, MAOA, MAOB, PER1, PER2, SLC18A2, SLC6A2, SLC6A3, SLC6A4, TPH1, TPH2) no contuvieron PNU estadísticamente significativos. De los restantes genes candidatos analizados, 19 tuvieron por lo menos una asociación significativa (ADRA1A, ADRA1B, ADRA2A, ADRA2C, ADRB2, BDNF, DBH, DDC, DRD1, DRD3, HES1, HTR1B, HTR2A, HTR2C, NR4A2, SLC6A1, SNAP25, STX1A, SYT1); pero perdieron la significación estadística luego del ajuste por diversas pruebas realizadas dentro de cada gen. Sin embargo, una de las 20 asociaciones más significativas se localizó en el gen candidato de interés para TDAH (SLC9A9, rs9810857, p = 6.4E-6). Cuando se realizaron pruebas genéticas en los genes candidatos identificados en la bibliografía, se encontraron pruebas adicionales de una asociación con SLC9A9. Se realizó la genotipificación de 20 de los 29 PNU en 18 genes identificados en un metanálisis previo y sólo se encontró una asociación significativa en una única prueba genética en el rs6280 en DRD3 (p = 0.018). Ninguno de los PNU significativos del metanálisis e incluidos en este estudio alcanzó la significación estadística (rs27072, p = 0.7; rs3746544, p = 0.9) y ninguno de los genes implicados previamente por una asociación con marcadores (SLC6A3, DRD4, DRD5, SLC6A4, HTR1B, CHRNA4 y SNAP25) fueron estadísticamente significativos en las pruebas genéticas.

Discusión

Comentan los autores que el suyo es el segundo estudio de asociación genómica completa independiente en niños con TDAH y el primero realizado en los Estados Unidos. No se pudo identificar ningún gen estadísticamente significativo implicado en el TDAH; aunque se encontró alguna evidencia para un papel del SLC9A9 en la etiología del TDAH. El gen SLC9A9 codifica un intercambiador de hidrógeno/sodio localizado en las membranas de las estructuras subcelulares y se expresa en el cerebro y el corazón, músculo esquelético, placenta, riñón e hígado. Este gen ya se había identificado previamente como asociado con el TDAH. De hecho, la implicación de este gen como posible candidato para el TDAH provino de la identificación de una inversión pericéntrica del cromosoma 3 en una única familia. En este estudio, el gen SLC9A9 fue el candidato más significativo entre los examinados y el único candidato con un PNP (rs9810857-T, p = 6.4E-6) entre las 20 asociaciones significativas más frecuentes en el mapeo del genoma completo de 835 136 PNU. El presente ensayo aporta poco aval para la asociación del TDAH con candidatos genéticos adicionales implicados en un metanálisis previo. Solamente 6 de 42 genes candidatos examinados demostraron significación estadística nominal; pero no se pudo replicar ninguna de las asociaciones positivas informadas con los PNU analizados en el metanálisis.

La heterogeneidad de la muestra puede ser la causa de la falta de hallazgos positivos sustanciales en el TDAH. El TDAH persistente es la forma con más posibilidad de etiología familiar del TDAH y los síntomas persisten en el 30% al 60% de los casos pediátricos. Centrarse en muestras pediátricas puede introducir interferencia al incluir un subgrupo numeroso de casos que pueden presentar remisión del TDAH y tienen menos probabilidad de tener una etiología genética. Por ello, es necesaria la realización de estudios genómicos adicionales que se centren en los adultos con TDAH.

También consideran como posible que la acumulación de variantes raras confiera el riesgo más alto para el TDAH más que la variación en los PNU comunes evaluados en el presente estudio. Los autores y sus colegas en el Psychiatric GWAS Consortium se encuentran trabajando en conjunto para agrupar las muestras de los EAGC a fin de establecer una gran base de datos que permita identificar los genes implicados en el TDAH y otros trastornos.

En conclusión, no fue posible identificar de manera estadísticamente significativa ningún gen implicado en el TDAH; aunque se encontró alguna evidencia para un papel del SLC9A9 en su etiología.

 

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Neurología