Analizan el Efecto de la Adhesión a las Recomendaciones para el Tratamiento de la Neumonía Intrahospitalaria en Pacientes Internados en Unidades de Cuidados Intensivos

• AUTOR : Kett D, Cano E, Ramirez J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Implementation of Guidelines for Management of Possible Multidrug-Resistant Pneumonia in Intensive Care: An Observational, Multicentre Cohort Study
• CITA : Lancet Infectious Diseases 11(3):181-189, Mar 2011
• MICRO : La adhesión a las recomendaciones de la American Thoracic Society y de la Infectious Diseases Society of America para el tratamiento de la neumonía intrahospitalaria no mejora la evolución clínica; más aún, se asocia con un aumento de la mortalidad. Antes de su implementación, debería realizarse un estudio aleatorizado que compare diversos esquemas de terapia empírica.

Introducción

La neumonía intrahospitalaria (NIH) se asocia con elevada morbilidad y mortalidad y con costos significativos para los sistemas de salud; la resistencia bacteriana creciente a los antibióticos es un factor importante en este sentido. Más aún, diversos estudios revelaron que la corrección del tratamiento sobre la base de los cultivos no reduce los índices de mortalidad, motivo por el cual se recomienda la terapia empírica precoz con antibióticos de amplio espectro. En 2005, la American Thoracic Society (ATS) y la Infectious Diseases Society of America (IDSA) actualizaron las recomendaciones para el tratamiento de la NIH en los pacientes con un riesgo alto de tener infección por gérmenes resistentes a múltiples fármacos (RMF). Entre ellos, se incluyen los sujetos con neumonía asociada con el respirador (NAR) de inicio tardío, los enfermos que han estado internados 2 días o más en los 90 días previos, los pacientes que residen en instituciones de cuidados prolongados, los sujetos en diálisis o que son tratados por vía intravenosa en sus hogares y los pacientes con un familiar con infección por un agente con RMF. Los individuos con compromiso inmunológico también tienen un riesgo sustancial de tener NIH por patógenos con RMF.

Las normativas vigentes establecen que los pacientes con NIH y uno o más de los factores mencionados deben ser tratados con una cefalosporina eficaz contra P. aeruginosa, carbapenemes o beta lactámicos con inhibidores de las beta lactamasas; con un aminoglucósido o una fluoroquinolona con actividad frente a P. aeruginosa y con linezolid o vancomicina. En cualquier caso, el tratamiento inicial debe tener en cuenta los patrones locales de susceptibilidad bacteriana. La ATS y la IDSA también establecen la necesidad de validar las normativas propuestas. En este contexto, los autores pusieron un marcha una iniciativa (Improving Medicine through Pathway Assessment of Critical Therapy in Hospital-Acquired Pneumonia [IMPACT-HAP]) para determinar la adhesión a las recomendaciones y la asociación entre el cumplimiento y la evolución de los enfermos internados en unidades de cuidados intensivos.

Pacientes y métodos

El IMPACT-HAP fue un programa destinado a mejorar la asistencia de los enfermos con NIH, internados en unidades de cuidados intensivos de cuatro centros académicos de los Estados Unidos. El estudio abarcó a pacientes de 18 años o más con signos clínicos compatibles con NIH e infiltrados progresivos en la radiografía de tórax en combinación de aumento de la tos o la expectoración, fiebre, hipotermia, leucocitosis, desviación de la fórmula a la izquierda, leucopenia o deterioro de la función respiratoria. Se excluyeron a los enfermos que no presentaban un mayor riesgo de infección por gérmenes con RMF y los pacientes con información microbiológica en el momento del diagnóstico que permitió el tratamiento específico.

Los investigadores crearon un algoritmo de tratamiento sobre la base de las recomendaciones de la ATS y de la IDSA, el cual fue entregado a todo el personal de salud involucrado en la atención de los pacientes con las características mencionadas, en alguno de los 4 centros participantes. Mediante un seguimiento prospectivo, los autores determinaron si la adhesión a las recomendaciones mejoró con la educación y si la evolución de los enfermos fue más favorable cuando se cumplieron las pautas establecidas.

Los enfermos con NIH se reclutaron entre 2006 y 2007; se evaluaron las características demográficas y clínicas y los factores de riesgo de infección por patógenos con RMF: enfermedades intercurrentes (cáncer, enfermedad pulmonar terminal, trastornos cardiológicos, insuficiencia renal o hepática grave e inmunosupresión [tratamiento con corticoides en dosis equivalentes a los 10 mg diarios de prednisona durante más de 7 días, otros inmunosupresores, quimioterapia o radioterapia en los últimos 3 meses]).

En el momento del diagnóstico de la NIH, se valoró la presencia de sepsis grave, el puntaje de gravedad APACHE II y puntaje Clinical Pulmonary Infection Score (CPIS). A los 14 y 28 días del diagnóstico, se consideraron los signos vitales; otras variables analizadas fueron la duración de la internación y de la asistencia respiratoria mecánica. Se realizaron estudios microbiológicos de los aspirados traqueales y del lavado broncoalveolar.

El tratamiento empírico se consideró apropiado (TA) según las recomendaciones cuando incluyó una cefalosporina con actividad frente a P. aeruginosa, carbapenemes o un beta lactámico con inhibidor de las beta lactamasas; un aminoglucósido o una fluoroquinolona eficaz contra P. aeruginosa (en los centros con un índice elevado de Acinetobacter con resistencia a carbapenemes, la colistina fue una opción válida) y linezolid o vancomicina. Cualquier otra forma de terapia se consideró no apropiada (TNA: cuando no estuvo dirigida contra gérmenes gramnegativos y contra S. aureus resistente a la meticilina). La neumonía se clasificó como NIH o como neumonía asociada con el respirador (NAR). Los esquemas iniciales de terapia se consideraron eficaces cuando el patógeno aislado fue sensible a por lo menos uno de los fármacos indicados. La disfunción renal se clasificó con el Risk-Injury-Failure-Loss-End Stage (RIFLE).

Las variables dicotómicas y categóricas se compararon con pruebas de Fisher y de χ2, respectivamente. Las variables continuas se analizaron con pruebas de la t o de Wilcoxon según el caso, mientras que la supervivencia se valoró con pruebas de orden logarítmico. Mediante regresión logística, se crearon modelos de probabilidad para la TA, con ajuste según diversos factores de confusión. Se calcularon los Hazard ratios (HR) para la asociación entre cada uno de los factores de riesgo y su efecto sobre la mortalidad. En un paso posterior, se estimó el riesgo, independiente del tratamiento, con modelos proporcionales de supervivencia a los 28 días. Se calculó el riesgo de mortalidad asociado con cada uno de los esquemas de TA en la totalidad de la población y en los enfermos con infección por bacterias gramnegativas, gérmenes grampositivos, especies de Pseudomonas, estafilococo resistente a la meticilina y múltiples patógenos y en los pacientes con cultivos negativos.

Resultados

Se identificaron 413 enfermos en la base de datos del IMPACT-HAP; 303 de ellos presentaban factores de riesgo para neumonía por agentes con RMF. La mayoría de ellos requirió asistencia respiratoria mecánica en el curso de la enfermedad. Un total de 129 enfermos recibió la TA según las recomendaciones, mientras que 174 recibieron TNA.

La adhesión a las recomendaciones aumentó levemente en el contexto del programa educativo del IMPACT-HAP de un 33% a un 47% de los casos (p = 0.019). El índice de mortalidad a los 28 días antes de la implementación de las pautas fue del 24%, con una supervivencia estimada del 76% en comparación con un 27% y una supervivencia estimada del 72%, luego de la puesta en marcha del programa (p = 0.46).

Antes del diagnóstico de la neumonía, se encontraron pocas diferencias entre ambos grupos en términos de las enfermedades intercurrentes y de la duración de la internación. En el momento del diagnóstico, la sepsis grave fue más frecuente y el puntaje APACHE II fue más alto en los enfermos que recibieron la TA (p = 0.0012 y p = 0.048, respectivamente).

Para el 97% de los 303 enfermos se dispuso de información microbiológica. En el 76% de los casos se aisló al menos un germen posiblemente responsable de la neumonía. En el 81% de los enfermos que recibieron TA, los antibióticos fueron eficaces para los gérmenes involucrados en comparación con el 85% entre los pacientes con TNA (p = 0.47). En el 26% y 10% de los pacientes con la TA y con TNA, respectivamente, se aisló P. aeruginosa (p = 0.0003). En los sujetos con infección por P. aeruginosa, el tratamiento empírico fue eficaz contra todos los patógenos identificados en más del 80% de los casos, sin diferencias significativas entre los grupos de TA y de TNA (p = 0.68).

En los modelos de probabilidad, los días de permanencia en la unidad de cuidados intensivos, la terapia previa con antibióticos, la neumonía posterior a la implementación del programa educativo, la presencia de sepsis grave y la edad fueron factores asociados en forma positiva con la TA empírica. Por el contrario, la insuficiencia hepática terminal predijo el uso de TNA. La c estadística para el modelo de probabilidad fue de 0.70.

El índice de mortalidad a los 28 días fue del 34% de los enfermos tratados con TA y del 20% de los enfermos con TNA. Las estimaciones de supervivencia a los 28 días con los gráficos de Kaplan-Meier fueron del 65% y del 79% en los enfermos con TA y con TNA, respectivamente (p = 0.0042). La exclusión de los 9 enfermos tratados con colistina no modificó los resultados finales.

En los modelos que incluyeron los factores de riesgo no relacionados con el tratamiento (puntaje APACHE II, presencia de neoplasias y de sepsis grave, días de internación en terapia intensiva e internación durante 5 días o más), la aplicación de las recomendaciones de la ATS/IDSA permaneció como factor predictivo independiente del riesgo de mortalidad (HR de 1.56; IC 95%: 1.0 a 2.44; p = 0.0498). Más aún, en los análisis limitados a patógenos específicos, la implementación de las normativas tampoco fue beneficiosa en ningún caso.

No se encontraron asociaciones entre la adhesión a las recomendaciones y la duración de la asistencia respiratoria mecánica y la cantidad de días de internación después del diagnóstico de la neumonía. Los resultados no se modificaron luego de excluir a los pacientes que fallecieron en el transcurso de los 14 días posteriores al diagnóstico.

Los enfermos con NAR tuvieron un puntaje APACHE II de 19 en comparación con 22, entre los enfermos sin este tipo de neumonía (p = 0.015), sin diferencias sustanciales en el CPIS o en la presencia de sepsis grave. La supervivencia a los 28 días fue del 75% en los enfermos con NAR y del 71% en los pacientes de los grupos restantes (p > 0.5). En los modelos finales con ajuste general, la adhesión a las pautas siguió asociada con una mayor mortalidad.

Los pacientes con neumonía por Pseudomonas aeruginosa tuvieron una internación más prolongada antes del diagnóstico de neumonía; en cambio, la gravedad de la enfermedad en el momento del diagnóstico fue similar a la del resto de la cohorte. Si bien los enfermos con infección por P. aeruginosa que recibieron TA tuvieron puntajes APACHE II más elevados respecto de los pacientes con TNA (22 y 18, respectivamente; p = 0.057), los análisis de regresión no sugirieron que la adhesión a las recomendaciones se asociara con beneficios en términos evolutivos (HR para la adhesión de 2.4; IC 95%: 0.7 a 8.4).

Solo una minoría de enfermos recibió antibióticos sobre la base de los hallazgos microbiológicos. En este grupo, la supervivencia a los 28 días fue del 83%, algo superior a la que se registró en los pacientes con terapia empírica.

Los antibióticos recomendados se asocian con toxicidad renal; la utilización de colistina o de un aminoglucósido se vinculó con un mayor riesgo de deterioro de la función renal (p = 0.001), algo que no sucedió en los sujetos que recibieron vancomicina.

Discusión

En la cohorte evaluada en la presente investigación de enfermos con NIH, la adhesión a las pautas de la ATS-IDSA se asoció con mayor mortalidad. La recomendación de indicar terapia empírica con antibióticos de amplio espectro se basa en el hecho de que el retraso terapéutico aumenta la mortalidad. Las pautas de la ATS-IDSA recomiendan ciertas combinaciones farmacológicas y el uso de al menos un antibiótico con eficacia frente a todos los posibles patógenos.

En un metanálisis de estudios en pacientes con sepsis, la combinación de un beta lactámico y de un aminoglucósido se relacionó con índices más altos de fracaso clínico respecto de la monoterapia con beta lactámicos, no mejoró la evolución en los pacientes con infección por P. aeruginosa ni evitó la aparición de resistencia; además resultó nefrotóxica. Desde que se publicaron las recomendaciones, un trabajo clínico controlado y dos metanálisis de terapia empírica sugirieron que en los pacientes con NAR, la monoterapia es al menos igual de eficaz que el tratamiento combinado. Los resultados de la presente investigación reflejan la conducta en el ámbito real e indican que en la mayoría de los casos, los profesionales no indican terapia combinada para los gérmenes gramnegativos. La adhesión a las recomendaciones fue más común en los pacientes con enfermedades intercurrentes, en los enfermos que habían permanecido en el hospital durante muchos días antes del diagnóstico de la neumonía y en los sujetos con sepsis grave o con un puntaje alto en la escala de gravedad. En los modelos finales que consideraron diversas variables de confusión, el cumplimiento de las pautas se asoció con una mayor mortalidad.

Las normativas también establecen la interrupción del tratamiento lo antes posible, con el objetivo de reducir el riesgo de aparición de resistencia. En el presente estudio, entre los pacientes sin infección por Acinetobacter o Pseudomonas, el segundo antibiótico con actividad frente a los agentes gramnegativos se interrumpió al tercer día en más del 50% de los enfermos y al quinto día, en el 75% de los casos. Igualmente, en los enfermos tratados con vancomicina o linezolid sin confirmación posterior de infección por estafilococo resistente a la meticilina, el tratamiento se interrumpió al tercer día en el 48% de los pacientes.

Conclusiones

En opinión de los autores, la mayor mortalidad asociada con la adopción de las recomendaciones vigentes tal vez tenga que ver con la toxicidad de los antibióticos. La colistina y los aminoglucósidos indujeron un deterioro de la función renal; estos fármacos, al igual que las fluoroquinolonas, también se asocian con neurotoxicidad. Los aminoglucósidos, por su parte, son causa de polineuropatía y miopatía; la prolongación del QT en relación con las fluoroquinolonas puede inducir arritmias graves. A pesar de las limitaciones del estudio, los hallazgos sugieren que la adhesión a las recomendaciones vigentes para el tratamiento de la NIH no se asocia con una mejor evolución. En el IMPACT-HAP, solo se evaluaron pacientes internados en unidades de cuidados intensivos y la mayoría de ellos con asistencia respiratoria mecánica. Por lo tanto, los resultados podrían no ser aplicables a los pacientes con otras formas de NIH. Tampoco son válidos para los pacientes con inmunodepresión grave, por ejemplo los sujetos con infección por VIH, con neoplasias hematológicas, con neutropenia asociada con la quimioterapia o con trasplante de órganos. Los autores concluyen que las recomendaciones de la ATS-IDSA deberían ser revisadas antes de que se implementen en forma generalizada.

Especialidad: Bibliografía - Neumonología