Analizan el Efecto de la Metformina sobre la Mortalidad en los Pacientes con Insuficiencia Cardíaca Crónica

• AUTOR : Evans J, Doney A, Lang C y colaboradores
• TITULO ORIGIAL : Effect of Metformin on Mortality in Patients with Heart Failure and Type 2 Diabetes Mellitus
• CITA : American Journal of Cardiology 106(7):1006-1010, Oct 2010
• MICRO : El tratamiento con metformina -sola o en combinación con sulfonilureas- se asocia con un riesgo considerablemente menor de mortalidad al año y a largo plazo en los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, hemodinámicamente compensada y sin insuficiencia renal.

Introducción

Las opciones terapéuticas para los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (ICC) y diabetes mellitus tipo 2 (DBT2) son limitadas. La resistencia a la insulina (RI) es un factor fisiopatológico sustancial en estos pacientes; por lo tanto, los agentes que incrementan la sensibilidad a la insulina -tiazolidinedionas y metformina- serían los fármacos de elección. Sin embargo, las tiazolidinedionas pueden agravar la IC en los pacientes con una reserva miocárdica escasa y están contraindicadas en los pacientes con ICC grave: clase III o IV de la New York Heart Association. La metformina, por su parte, podría asociarse con mayor riesgo de acidosis láctica en los pacientes con DBT2 e ICC. Aun así, al menos 2 trabajos sugirieron que sería segura y que la frecuencia de acidosis láctica en este contexto sería baja y similar a la observada con otros antidiabéticos por vía oral. Algunos datos de observación sugieren que podría ser particularmente beneficiosa en los pacientes con estas características.

Un amplio estudio retrospectivo realizado en miembros del sistema Medicare, dados de alta de instituciones de Norteamérica con diagnóstico primario de ICC, no halló que la metformina y las tiazolidinedionas aumentaran la mortalidad; más aún, podrían mejorar la evolución de los pacientes de edad avanzada con DBT2 e ICC. En la actualidad, la mayoría de los grupos considera que la ICC compensada no representa una contraindicación para el uso de metformina.

Un trabajo de observación realizado en el Reino Unido demostró menor riesgo cardiovascular en los pacientes tratados con metformina en comparación con los que recibieron sulfonilureas. Si se confirmaran estos hallazgos, las posibilidades terapéuticas para los sujetos con DBT2 e ICC aumentarían considerablemente.

El objetivo de la presente investigación fue analizar la seguridad de la terapia con metformina en los pacientes con DBT2 e ICC, en Tayside, Escocia.

Pacientes y métodos

Los pacientes se reclutaron a partir del sistema del Diabetes Audit and Research in Tayside Scotland (DARTS); también se obtuvo información de la base de datos del Health Informatics Centre (HIC) de la Universidad de Dundee. El DARTS aporta datos clínicos completos para todos los pacientes con DBT2 en la localidad, entre ellos, tipo de DBT, fecha del diagnóstico, duración de la enfermedad, tratamiento, niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c), presencia de complicaciones microvasculares y macrovasculares y factores de riesgo cardiovascular. Por su parte, el HIC brinda información sobre los diagnósticos en el momento del alta, los parámetros de laboratorio, la evolución clínica y las características sociodemográficas. Los datos proporcionados por ambos registros se pueden conectar mediante el número de identificación personal de 10 dígitos que se utiliza en todos los servicios asistenciales de Tayside. Se incluyeron los pacientes registrados entre 1994 y 2003; mediante el DARTS se identificaron todos los residentes de la región con diagnóstico de DBT2 antes de diciembre de 2003 y todos los pacientes que iniciaron tratamiento con hipoglucemiantes orales en el mismo período.

Se detectaron los pacientes que presentaron ICC durante el seguimiento; la fecha del diagnóstico fue aquella en la cual el paciente reunió alguno de los siguientes criterios: en primer lugar, internación por ICC según la International Classification of Diseases; segundo, inicio del tratamiento con fármacos contra la ICC: diuréticos de asa e inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) y, por último, antecedente de una o más internaciones por infarto de miocardio y tratamiento posterior con diuréticos de asa.

Fueron excluidos los pacientes con niveles de creatinina de más de 200 µmol/l antes de la indicación del diurético con la finalidad de no incorporar los sujetos con hipertensión renal sin ICC, tratados con el mismo esquema farmacológico.

La fecha del diagnóstico de la ICC debió ser posterior a la del diagnóstico de DBT2; los pacientes debían haber recibido metformina o sulfonilureas por primera vez en el transcurso del año que siguió al diagnóstico de ICC. Los pacientes se clasificaron en tres categorías según el tratamiento: sólo metformina, sulfonilureas únicamente y terapia con ambos fármacos.

Los pacientes fueron seguidos desde el momento en el que se diagnosticó la ICC hasta la aparición de eventos o hasta la finalización del estudio. Las variables evolutivas incluyeron la mortalidad por cualquier causa al año y al final del seguimiento (a corto y largo plazo, respectivamente). Mediante curvas de Kaplan-Meier se comparó la supervivencia de los pacientes de los diferentes grupos; se aplicaron modelos de regresión de Cox para estimar los riesgos relativos de cada parámetro evolutivo. Para el análisis estadístico, los pacientes que recibieron metformina sola o en combinación con sulfonilureas se evaluaron en conjunto, mientras que los que recibieron sólo sulfonilureas representaron el grupo de referencia.

Se tuvieron en cuenta diversas variables de confusión, entre ellas, la edad en la fecha índice, el sexo, la duración de la DBT2 y los niveles de HbA1c y de creatinina. También se consideraron las internaciones por eventos cardiovasculares graves (infarto de miocardio, enfermedad coronaria o accidente cerebrovascular) antes del diagnóstico de ICC. Se calculó el porcentaje de pacientes en cada cohorte tratados con IECA, aspirina, diuréticos o beta bloqueantes.

Resultados

Se identificaron 1 141 pacientes con diagnóstico de DBT2 tratados con hipoglucemiantes orales entre 1994 y 2003. Todos habían sido internados por ICC; sin embargo, 218 de ellos fueron excluidos porque la fecha de la internación no fue la requerida. La cohorte final de estudio estuvo integrada por 769 pacientes en quienes la fecha del diagnóstico de la ICC fue posterior a la del diagnóstico de DBT2.

Cuatrocientos noventa pacientes recibieron metformina o sulfonilureas después del diagnóstico de ICC; sin embargo, 59 fueron excluidos del análisis porque la primera prescripción del hipoglucemiante oral tuvo lugar más de 365 días después del diagnóstico de la ICC; otros 9 se excluyeron porque no se dispuso de información completa.

Entre los 422 pacientes restantes, de 75.4 años en promedio, 68 fueron tratados con metformina, 217 recibieron sulfonilureas y 137 fueron asignados a ambos. En comparación con los pacientes tratados únicamente con sulfonilureas, los que recibieron metformina (sola o en combinación con sulfonilureas) fueron más jóvenes y, por lo general, mujeres. Las únicas diferencias significativas fueron la menor concentración sérica de creatinina y la mayor cantidad de pacientes tratados con aspirina e IECA en el último grupo.

La mortalidad al año y a largo plazo fue mayor en los pacientes tratados únicamente con sulfonilureas (Tabla 1) respecto de los que recibieron metformina. En los modelos de Cox, los hazard ratio sin ajuste para la mortalidad al año y a largo plazo fueron de 0.56 y 0.53, respectivamente, al comparar los sujetos tratados con metformina (como monoterapia o en combinación con sulfonilureas) y los que sólo recibieron sulfonilureas (Tabla 1). Después de considerar las diferencias basales entre los grupos, los pacientes tratados con metformina (sola o en combinación) tuvieron un riesgo 30% a 40% más bajo de presentar el parámetro evolutivo de análisis en comparación con los que sólo recibieron sulfonilureas.

Discusión

El hallazgo principal de la presente investigación señaló que los pacientes con DBT2 e ICC tratados con metformina como monoterapia o en combinación con sulfonilureas tienen un riesgo significativamente menor de mortalidad por cualquier causa en el transcurso del año y a largo plazo, respecto de los sujetos que sólo reciben sulfonilureas. La diferencia persistió aun después de considerar diversas variables de confusión, entre ellas, las enfermedades al inicio, otros tratamientos y otras características de los pacientes que podrían inducir sesgo.

La metformina aumenta la sensibilidad a la insulina por mecanismos que todavía no se comprenden con precisión. Sin embargo, es sabido que la ICC es una enfermedad asociada con un estado de RI. Más aún, diversos trabajos revelaron que la magnitud de la RI se asocia en forma independiente con la gravedad de la ICC, la intolerancia a la actividad física y el consumo pico de oxígeno en la prueba de la caminata de 6 minutos. La RI también predice la mortalidad en los pacientes con ICC, con independencia de la composición corporal y de otros indicadores pronósticos. La información indica que la RI es un trastorno fisiopatológico de la ICC involucrado en la progresión de la enfermedad.

La RI se asocia con disfunción del endotelio, inflamación, mayor agresión oxidativa y remodelación del miocardio; estas alteraciones aceleran la progresión de la ICC. Por lo tanto, es razonable suponer que los beneficios conferidos por la metformina están relacionados, al menos en parte, con su capacidad de aumentar la sensibilidad a la insulina. Tres investigaciones confirmaron que la metformina protege contra la mortalidad cardiovascular en la población general. Además, en el UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), el tratamiento con metformina se asoció con la reducción de la morbimortalidad en los pacientes obesos con DBT2 y enfermedad cardíaca. La información en conjunto sugiere fuertemente que los beneficios potenciales del tratamiento con metformina (sola o en combinación con sulfonilureas) superan los riesgos en los pacientes con ICC hemodinámicamente estables y con función renal adecuada.

La metformina activa la proteinquinasa dependiente del adenosín monofosfato, una enzima que se expresa ampliamente en el organismo, incluso en el corazón y los vasos. Un estudio en animales reveló que la enzima participa en la captación de glucosa en el contexto de la isquemia y que evita la disfunción del miocardio después de la isquemia. También ejerce efectos protectores vasculares y mejora la función endotelial.

Dado que el presente estudio tuvo un diseño de observación, es imposible considerar todos los posibles factores de confusión, señalan los expertos. Por ende, se requieren estudios prospectivos, aleatorizados y controlados con placebo para establecer conclusiones firmes y comprender mejor los mecanismos involucrados en los efectos favorables asociados con la metformina, concluyen.

Ref : ENDO, CLMED, CARDIO.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Clínica Médica - Endocrinología