Analizan el Papel de la Torsina A en la Patogénesis de la Distonía

• AUTOR : Granata A, Warner T
• TITULO ORIGINAL : The Role of TorsinA in Dystonia
• CITA : European Journal of Neurology 17(Supl 1):81-87, Jul 2010
• MICRO : La torsina A es una proteína de la familia de las ATPasas con múltiples funciones a nivel celular y que se encuentra presente en gran medida en las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra, pars compacta. Una mutación en el gen que codifica esta proteína estaría involucrada en la patogénesis de la distonía de tipo DYT1.

Introducción

La distonía de tipo DYT1 es un trastorno del movimiento de herencia autosómica dominante que se caracteriza por la presencia de contracciones musculares involuntarias y continuas. Tiene un fenotipo característico con un comienzo temprano en la niñez que inicialmente involucra un miembro para luego típicamente progresar hacia el tronco y los demás miembros (distonía generalizada).

La causa más común de la enfermedad es una mutación del gen DYT1, de herencia autosómica dominante pero de baja penetrancia, por lo que se sugiere que deben coexistir factores genéticos o ambientales adicionales que desencadenarían su aparición. Una deleción de tres pares de bases en el exón 5 del gen DYT1 es responsable del mayor número de casos de este tipo de distonía. Esta deleción da como resultado la pérdida de un residuo del ácido glutámico en la región terminal de la proteína torsina A (TA). Esta proteína forma parte de la familia de las AAA-ATPasas chaperonas con múltiples funciones a nivel celular. La mutación en la TA conduciría a alteraciones en la función neuronal que darían como resultado los movimientos distónicos.

La edad de comienzo de la distonía, típicamente entre los 5 y los 28 años, se correlaciona con el período de aprendizaje motor y plasticidad sináptica en los ganglios de la base. A propósito de esta observación, diversos estudios sugieren que la distonía primaria, incluida la distonía DYT1, estaría causada por un defecto neuroquímico en los ganglios de la base. En estudios previos se halló una disminución en la unión a los receptores de dopamina y en la captación de dopamina a nivel estriatal en el cerebro de personas que padecían la enfermedad. Además, estudios por imágenes sugieren alteraciones en la transmisión dopaminérgica en los pacientes con distonía.

En los últimos años se atribuyeron distintas funciones a la TA, entre las cuales se menciona ser componente del citoesqueleto y de la membrana nuclear, y participar en la vía secretoria y en el funcionamiento de las vesículas sinápticas. El objetivo de esta revisión es resumir estos hallazgos y los diferentes modelos propuestos a fin de examinar la función de la TA en la patogénesis de la distonía.

Expresión y distribución

La TA es una proteína de 332 aminoácidos que tiene una amplia expresión en los tejidos humanos. La proteína y su ARNm están presentes en gran medida en las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra, pars compacta, así como a nivel de la corteza cerebral, estriado, tálamo, hipocampo, cerebelo, mesencéfalo, protuberancia y médula espinal. La expresión de esta proteína se regula temporal y espacialmente durante el desarrollo del cerebro. Se encuentra distribuida en los cuerpos celulares, en los procesos neuronales y se extiende hasta los extremos de las dendritas y los axones.

El análisis del cerebro de pacientes con distonía de tipo DYT1 mostró un aumento de tamaño de las neuronas dopaminérgicas e inclusiones que contenían ubiquitina en el mesencéfalo. En relación con esta observación, estudios en cultivo de células demostraron que un aumento en la expresión de la TA mutante ha llevado a la formación de cuerpos de inclusión perinucleares que tendrían su origen en la membrana nuclear donde esta proteína se acumula.

Funciones e interacciones

La torsina A es un miembro de la familia AAA de las adenosín trifosfatasas (ATPasas asociadas con un gran número de actividades celulares). Estas proteínas participan en numerosas funciones que incluyen fusión de vesículas, dinámica del citoesqueleto, transporte intracelular, pliegue de proteínas y biogénesis y degradación de las organelas. Diversos estudios indican que la TA cumple funciones en diferentes localizaciones subcelulares que incluyen la membrana nuclear, el retículo endoplásmico (RE) y las vesículas sinápticas y secretoras.

Estudios previos en cultivos de células que utilizaron anticuerpos marcadores específicos para el RE demostraron la presencia de TA en esta organela. Asimismo, una fracción significativa de TA asociada a membrana fue encontrada interactuando con proteínas fuera del RE. Estas proteínas incluían la proteína citoplasmática KLCI, una subunidad del complejo motor kinesina 1, responsable del transporte anterógrado de los microtúbulos. La interacción de la TA con esta proteína podría estar indicando su participación en el transporte intracelular.

Otra proteína que interactúa con la TA es la vimentina, proteína del citoesqueleto que forma parte del filamento intermedio de tipo III, de vital importancia para la motilidad, quimiotaxis, adhesión, señalización intracelular, forma neuronal y movimiento nuclear. La TA mutante interferiría en la función de la vimentina en el citoesqueleto, además de alterar la polaridad celular al afectar la localización de las proteínas responsables de generar asimetría durante la embriogénesis.

En la membrana nuclear, la TA desempeñaría una función crucial al unirse a proteínas específicas. La acumulación de TA mutante está asociada a la alteración en la morfología de la membrana nuclear, con formación de bullas en el área perinuclear.

Basándose en similitudes con otras ATPasas y con la proteína de choque térmico HSP/Clp, la TA podría tener un papel de chaperona en la célula. Las proteínas de choque térmico son factores críticos en la respuesta al estrés. Sin embargo, la TA no tiene el comportamiento clásico de una chaperona de choque térmico y no se observó que aumente en respuesta a diferentes tipos de estrés.

Otra función atribuida a la TA está relacionada con el procesamiento de las proteínas a través de la vía secretoria. Esta proteína participaría en los procesos de control de calidad del ensamblado y pliegue de las proteínas en el RE y cooperaría con el complejo peptidásico que interviene en la degradación de proteínas.

Más allá del hecho de que la TA se expresa en distintos tejidos, la TA mutante da lugar a la aparición de un fenotipo neurológico específico, lo cual sugiere que tendría un papel esencial en una subpoblación neuronal específica. En relación con esta función, la TA se expresa en gran medida en las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra. En este tipo de neuronas, intervendría en la regulación del transportador de dopamina DAT-1, además de afectar el tráfico vesicular y, consecuentemente, el recambio de dopamina. Este efecto sobre la vía dopaminérgica contribuiría en la generación de los movimientos distónicos. Es probable que la TA no sólo cumpla una función de chaperona en el RE sino también a nivel de la sinapsis, donde participaría en el transporte y ensamblado de complejos moleculares que intervienen en el recambio de las vesículas sinápticas y en la liberación del neurotransmisor.

En cuanto a su degradación, se observó que las TA mutantes son significativamente menos estables que las intactas y que las mutaciones promueven la degradación por intermedio del complejo peptidásico de degradación de proteínas y por la vía de autofagia mediante lisosomas. Por su parte, la TA intacta generalmente se recicla utilizando sólo la vía de autofagia y no la del complejo peptidásico.

Las ATPasas tienen una estructura típica en anillo homohexamérico que es esencial para su actividad. Aparentemente, la TA también formaría este tipo de estructuras. En este caso, la pérdida del ácido glutámico conduciría a un cambio en la conformación de la estructura del anillo con la consecuente inhibición de la actividad y alteración en la función celular.

Modelos de distonía DYT1 en ratones

Se llevaron a cabo diversos modelos con ratones para estudiar el papel de la TA en la distonía. La primera línea de ratones que expresaba la TA mutante humana mostró hiperactividad y una conducta motora indicativa de distonía. En estos ratones también se hallaron niveles alterados de metabolitos de dopamina e inclusiones perinucleares.

En otra línea de investigación con ratones que expresaban la TA mutante, los roedores mostraron un aprendizaje motor alterado, pero no se hallaron inclusiones. Si bien se encontró una disminución en la liberación de dopamina, no se observaron cambios a nivel de los transportadores presinápticos ni de la densidad de receptores postsinápticos. Estudios electrofisiológicos en esta misma línea de ratones demostraron una respuesta colinérgica interneuronal anormal, lo cual estaría indicando una alteración en la señalización de los sistemas dopaminérgico y colinérgico estriatales.

Otra investigación con ratones en los que se inactivó el gen de la TA obtuvo como resultado un déficit significativo en la coordinación motora y en el equilibrio, junto con el hallazgo de agregados neuronales en el tronco encefálico, lo cual sugiere que la pérdida parcial de la función de esta proteína podría conducir a la patogénesis de la enfermedad.

Una reciente investigación en una línea de ratones transgénicos para TA demostró que no sólo el aumento de la expresión de la proteína mutante provoca la disfunción celular, sino que también un aumento en la expresión de la TA intacta lleva a la alteración de la función neuronal con alteración de la membrana nuclear y formación de inclusiones. Además, se detectó un incremento en los niveles de serotonina en los ratones con la TA mutante, lo cual parece sugerir que la patogénesis de la distonía DYT1 no se limita a la vía dopaminérgica estriatal, sino que puede involucrar otros neurotransmisores. Estos hallazgos podrían indicar que las redes neuronales afectadas en la distonía DYT1 son complejas y podrían comprometer numerosas regiones cerebrales y múltiples sistemas de neurotransmisores.

Es importante destacar que ninguno de estos modelos con ratones mostró el fenotipo clásico de la distonía.

Conclusiones

A pesar de los numerosos hallazgos surgidos de las recientes investigaciones en células y en modelos con animales, la función de la TA no se conoce completamente. Esta proteína se encuentra en diferentes compartimientos celulares y es posible que tenga relación con la membrana nuclear, el RE, el citoesqueleto y las sinapsis, donde asistiría en el correcto plegado, transporte y entrada de proteínas en la vía secretoria. Se requieren más investigaciones para esclarecer las funciones de la TA en la célula y el efecto que tiene su mutación en las vías neuronales y que conduce a la aparición de la distonía.

Especialidad: Bibliografía - Neurología