Analizan el Papel del Bevacizumab en la Terapia de Primera Línea del Cáncer de Mama Metastásico HER2 Negativo

• AUTOR : Croom KF, Dhillon S
• TITULO ORIGINAL : Bevacizumab: A Review of its Use in Combination with Paclitaxel or Capecitabine as First-Line Therapy for HER2-Negative Metastatic Breast Cancer
• CITA : Drugs 71(16):2213-2229, Nov 2011
• MICRO : El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal específico contra el factor de crecimiento del endotelio vascular; en combinación con paclitaxel o capecitabina ha logrado resultados positivos en el tratamiento del cáncer de mama metastásico HER2 negativo, con un aceptable perfil de tolerabilidad.

Introducción

A pesar de los progresos en el tratamiento del cáncer de mama (CM), muchas pacientes evolucionan a enfermedad metastásica; de hecho, más de 450 000 mujeres en todo el mundo mueren cada año a causa de esta enfermedad. La elección de la terapia para el CM metastásico depende tanto de las características de la paciente como del tipo de tumor. Las opciones incluyen terapia endocrina, quimioterapia y terapia biológica dirigida a un blanco específico.

La angiogénesis desempeña un papel importante en el crecimiento y la diseminación de los tumores malignos. La expresión del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF [vascular endothelial growth factor]) se incrementa en varios tipos de tumores, entre los que se incluye el CM. Por lo tanto, una estrategia terapéutica posible podría ser el uso de agentes biológicos dirigidos contra el VEGF.

El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado específicamente dirigido contra el VEGF, que se utiliza en el tratamiento de diversos tipos de tumores sólidos.

El presente trabajo describe las propiedades farmacológicas, la eficacia y la tolerabilidad del bevacizumab cuando se utiliza en combinación con paclitaxel o capecitabina como terapia de primera línea para pacientes con CM negativo para el receptor tipo 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2).

Propiedades farmacológicas

El bevacizumab actúa impidiendo la unión del VEGF con sus receptores tipo 1 y 2, lo que lleva a la inhibición de la angiogénesis y del crecimiento tumoral. Según información derivada de estudios sobre distintos tipos de tumores sólidos, el bevacizumab presenta una farmacocinética lineal en el intervalo de dosis de 0.3 a 15 mg/kg administrada cada una a 4 semanas. No se observó una acumulación significativa luego de dosis múltiples en el corto plazo (6 semanas), aunque se ha descrito acumulación de la sustancia en el largo plazo. Los estudios en animales han revelado que el metabolismo del bevacizumab se produce, fundamentalmente, mediante catabolismo proteico; los riñones y el hígado no constituyen los órganos principales para el metabolismo o la excreción. La vida media de eliminación del fármaco es de 18 días en mujeres y de 20 días en hombres. Asimismo, su eliminación no se ve afectada por la administración concomitante de capecitabina, interferón alfa-2a u otros quimioterápicos, entre ellos, paclitaxel.

Pocos estudios han evaluado los efectos farmacodinámicos del bevacizumab en el CM. Más allá de la actividad inhibitoria sobre este tipo de tumores descrita en un estudio in vitro, el bevacizumab demostró efectos antiangiogénicos y antitumorales en un ensayo clínico en pacientes con CM localmente avanzado. En dicho estudio se encontró una disminución significativa en la activación de los receptores tipo 2 del VEGF, así como aumento en la apoptosis de las células tumorales luego de un ciclo de 15 mg/kg de bevacizumab. Asimismo, el agente mostró actividad antitumoral sinérgica al combinarse con paclitaxel en un modelo de xenoinjerto de CM humano.

También, varios estudios han sugerido la posible presencia de biomarcadores de respuesta al bevacizumab en pacientes con CM metastásico. Por ejemplo, se ha postulado que determinados genotipos específicos se asocian con una mediana de supervivencia total más prolongada que otros genotipos. De todos modos, ninguno de los biomarcadores estudiados ha sido asociado con una mejora significativa en la supervivencia, por lo que aún se requieren más estudios para poder establecer el papel potencial de estos marcadores en la práctica clínica.

Eficacia terapéutica

Dos estudios multicéntricos, aleatorizados y controlados, de fase III, han estudiado el bevacizumab como primera línea de tratamiento en pacientes con CM metastásico o con recurrencia local. Uno de ellos comparó bevacizumab más paclitaxel frente a paclitaxel solo, mientras que el otro evaluó bevacizumab en combinación con capecitabina o quimioterapia basada en taxanos o antraciclinas. La positividad para el HER2 y la presencia de metástasis en el sistema nervioso central se consideraron criterios de exclusión. Asimismo, el criterio principal de valoración para ambos ensayos fue la evaluación de la supervivencia libre de progresión (SLP).

Al utilizarlo como terapia de primera línea en mujeres con CM metastásico HER2 negativo, el agregado de bevacizumab a paclitaxel prolongó significativamente la mediana de SLP en 5.9 meses, en comparación con paclitaxel en monoterapia. La terapia combinada también aumentó significativamente la tasa de respuesta objetiva y la tasa de supervivencia relativa a un año. Sin embargo, la supervivencia total no difirió significativamente entre ambos grupos. Además, el agregado de bevacizumab a paclitaxel tampoco modificó significativamente la calidad de vida relacionada con la salud.

Igualmente, el tratamiento de primera línea en el que se utilizó bevacizumab en combinación con capecitabina prolongó significativamente la SLP en 2.9 meses en comparación con capecitabina en monoterapia. La tasa de respuesta objetiva también se incrementó significativamente en los pacientes que recibieron la combinación de sustancias en comparación con los que recibieron capecitabina sola. Sin embargo, la supervivencia a un año y la supervivencia total no difirieron significativamente entre los grupos.

Un metanálisis que incluyó los 2 estudios mencionados más un tercer estudio respalda los resultados de los primeros análisis, al igual que los datos derivados de 2 ensayos clínicos no comparativos.

Análisis farmacoeconómico

Se publicaron 2 informes farmacoeconómicos de bevacizumab en combinación con paclitaxel como terapia de primera línea para el CM metastásico. En uno de ellos, el agregado de bevacizumab a paclitaxel se asoció con una ganancia de 0.21 año de vida ajustado por calidad (QALY [quality-adjusted life-year]) por paciente con un costo adicional de 40 369 euros, lo cual da una relación de rentabilidad incremental (RRI) de 189 427 euros por QALY ganado. El análisis de los subgrupos para evaluar el efecto de la edad presentó un costo más alto en los pacientes jóvenes en comparación con los de edad avanzada, aunque con mayores ganancias en QALY en los primeros.

El segundo análisis de rentabilidad informó que el agregado de bevacizumab a paclitaxel incrementó la supervivencia ajustada por calidad en 22 días, para un costo por paciente de 104 102 dólares, lo cual da un RRI de 1.7 millón de dólares por QALY. El análisis de sensibilidad probabilístico comprobó que la terapia combinada fue más costosa, pero más eficaz, que la monoterapia con paclitaxel en el 66.8% de las muestras estudiadas.

Tolerabilidad

En términos generales, los efectos adversos más comúnmente asociados con bevacizumab incluyen hipertensión arterial, astenia o fatiga, diarrea y dolor abdominal. Los efectos adversos de grados 3 a 5, que suceden con una incidencia del 10% o más, incluyen neutropenia febril, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia, neuropatía sensitiva periférica, hipertensión arterial, diarrea, náuseas, vómitos, astenia y fatiga. Además, se han informado reacciones adversas graves, tales como perforación gastrointestinal, hemorragias, tromboembolismo arterial, hipertensión arterial, proteinuria, insuficiencia cardíaca congestiva, complicaciones en la cicatrización de heridas, neutropenia grave y leucoencefalopatía posterior reversible.

La combinación de bevacizumab con paclitaxel o con capecitabina como terapia de primera línea para el CM metastásico o con recurrencia local presenta un perfil de tolerabilidad aceptable en los ensayos clínicos de fase III. Los efectos adversos observados con la terapia combinada coinciden con el perfil de tolerabilidad conocido para cada fármaco. Se observaron efectos adversos graves, potencialmente fatales, en menos del 5% de los pacientes (tromboembolismo venoso, hemorragias y disfunción ventricular izquierda).

El estudio de fase III que comparó bevacizumab más paclitaxel con paclitaxel solo informó que los efectos adversos de grados 3 o 4 relacionados con el tratamiento que tuvieron lugar más frecuentemente en el grupo tratado con la terapia combinada fueron los siguientes: neuropatía sensitiva, hipertensión arterial, infecciones, fatiga, proteinuria, cefaleas e isquemia cerebrovascular. Las muertes asociadas con el tratamiento o con los efectos adversos se observaron en el 1.7% de los casos en el primer grupo, en comparación con un 0.3% en el segundo grupo.

Por su parte, en el estudio que comparó bevacizumab más capecitabina con capecitabina sola, la incidencia de efectos adversos de grados 3 a 5 fue de 35.4% en el grupo que recibió la terapia combinada, en comparación con un 21.9% en el otro grupo. La incidencia de efectos adversos graves fue del 24.3% y 18.9%, respectivamente. A este respecto, el grupo tratado con la terapia combinada tuvo una mayor incidencia de hipertensión arterial, tromboembolismo venoso, neuropatía sensitiva, proteinuria, disfunción sistólica del ventrículo izquierdo y neutropenia.

En general, los datos sobre tolerabilidad provenientes de estudios que se llevaron a cabo en el ámbito clínico coinciden con los de los ensayos controlados.

Dosificación y administración

En la Unión Europea, el bevacizumab ha sido aprobado para ser utilizado en distintos tipos de cáncer, incluyendo su uso como terapia de primera línea en pacientes con CM metastásico. Para esta indicación, la sustancia debe combinarse con paclitaxel o capecitabina, y debe utilizarse siempre y cuando el tratamiento con otras opciones quimioterápicas se considere inadecuado.

La combinación de bevacizumab más capecitabina no debe administrarse en pacientes que han recibido regímenes que contengan taxanos o antraciclinas como terapia adyuvante dentro de los 12 meses anteriores.

La dosis recomendada de bevacizumab es de 10 mg/kg cada 2 semanas o 15 mg/kg cada 3 semanas, y se administra en una sola dosis por vía intravenosa. 

El papel de bevacizumab en la terapia de primera línea del CM metastásico

Aunque las tasas de supervivencia han mejorado levemente en el caso de las pacientes con CM metastásico, la enfermedad sigue teniendo muy mal pronóstico, con una tasa de supervivencia a 5 años de menos del 25%. Por lo tanto, existe un constante interés en identificar nuevas terapias que logren mejorar estos resultados.

Las estrategias terapéuticas para el CM metastásico incluyen la terapia hormonal, la quimioterapia citotóxica y, más recientemente, los agentes con acción específica sobre determinados blancos moleculares que son clave para la génesis y la progresión de los tumores. Entre estas últimas se encuentran los anticuerpos monoclonales humanizados contra el VEGF (bevacizumab) y contra el HER2 (trastuzumab).

La terapia de elección para una paciente con CM metastásico depende de un gran número de factores. En términos generales, las normativas actuales recomiendan la terapia hormonal en el caso de pacientes con tumores positivos para los receptores hormonales y la quimioterapia en el caso de pacientes con enfermedad negativa para dichos receptores.

El bevacizumab constituye actualmente una opción disponible para ser agregada a la terapia de primera línea de pacientes con enfermedad metastásica negativa para el HER2. Administrado junto con paclitaxel o capecitabina ha demostrado incrementar significativamente la SLP en comparación con la administración de estos fármacos en monoterapia. Sin embargo, la eficacia de bevacizumab en combinación con capecitabina parece ser inferior a la de otras opciones disponibles, por lo que debería ser utilizada sólo si se busca disminuir la toxicidad o si ha fracasado el tratamiento con taxanos.

Se debe tener presente que las autoridades europeas, pero no las norteamericanas, consideran que el balance entre riesgo y beneficio para la terapia combinada de bevacizumab con paclitaxel o con capecitabina es positivo. Por su parte, la Food and Drug Administration de los EE.UU. se encuentra actualmente en proceso de retirar la aprobación para el uso de bevacizumab como terapia de primera línea en pacientes con CM metastásico negativo para HER2. Los resultados de futuros ensayos, así como los de numerosos estudios que se encuentran en proceso, ayudarán a comprender con mayor precisión el papel de este fármaco en dicha enfermedad.

Conclusión

En conclusión, el agregado de bevacizumab a paclitaxel o capecitabina prolongó significativamente la SLP y la tasa de respuesta objetiva al ser administrado como terapia de primera línea para pacientes con CM metastásico o con recurrencia local, negativo para HER2. Esta terapia obtuvo un perfil aceptable de tolerabilidad, aunque algunos efectos adversos sucedieron con más frecuencia con la terapia combinada que con la quimioterapia sola. En consecuencia, el bevacizumab administrado en combinación con paclitaxel o capecitabina puede considerarse una opción en el tratamiento de primera línea de pacientes con CM metastásico negativo para HER2.

Especialidad: Bibliografía - Oncología