Analizan el Perfil de Seguridad del Abatacept en el Tratamiento de Pacientes con Artritis Reumatoidea

• AUTOR : Khraishi M, Russell A, Olszynski W
• TITULO ORIGINAL : Safety Profile of Abatacept in Rheumatoid Arthritis: A Review
• CITA : Clinical Therapeutics 32(11):1855-1870, Oct 2010
• MICRO : El abatacept se utiliza en el tratamiento de la artritis reumatoidea moderada a grave en pacientes que no han obtenido una buena respuesta terapéutica con otros fármacos antirreumáticos. La información disponible indica que el fármaco tendría un aceptable perfil de seguridad, aunque será necesario mantener la vigilancia farmacológica en el largo plazo.

Introducción

La artritis reumatoidea (AR) es un trastorno autoinmune sistémico crónico que se caracteriza por la presencia de dolor y tumefacción de las articulaciones y que lleva a la destrucción articular. Esta entidad afecta aproximadamente entre un 0.5% y un 1% de los adultos de todo el mundo y tiene altas tasas de morbilidad y mortalidad.

El abatacept es una proteína humana de fusión soluble que ha sido aprobada para el tratamiento de pacientes con AR moderada a grave en varios países (Estados Unidos, Canadá y la Unión Europea). Según el país, el fármaco está indicado para ser usado en adultos que no han respondido al tratamiento con sustancias antirreumáticas modificadoras de enfermedad (SARME) o a los antagonistas del factor de necrosis tumoral (FNT), ya sea en monoterapia o combinado con metotrexato. Este agente también ha sido aprobado para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil.

En cuanto a su estructura, el abatacept está formado por el dominio extracelular del antígeno 4 asociado al linfocito T citotóxico humano combinado con un fragmento modificado de la inmunoglobulina G1 humana. Esta proteína modula selectivamente determinadas señales que son necesarias para la activación completa de los linfocitos T, de manera tal que reduce la actividad de los efectores inmunológicos.

Varios ensayos clínicos han demostrado que el abatacept mejora notablemente los signos y síntomas de pacientes con AR que no han obtenido una respuesta satisfactoria con las SARME tradicionales. Asimismo, el fármaco también ha sido asociado con mejoras significativas en la función física y en la calidad de vida.

El presente trabajo consiste en una revisión de la información disponible sobre el perfil de seguridad del abatacept en el tratamiento de la AR.

Métodos

Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica en PubMed/MEDLINE de artículos en inglés relacionados con la seguridad del abatacept. Además, se revisaron trabajos presentados en los encuentros anuales convocados por distintas asociaciones de reumatología entre 2007 y 2009. Todos los artículos sobre ensayos clínicos llevados a cabo en adultos con AR que tuvieran una duración de al menos 6 meses fueron incluidos para el análisis de datos. Se obtuvo información adicional a partir de un análisis de seguridad integrado derivado de los estudios más relevantes.

Resultados

La búsqueda identificó 7 ensayos aleatorizados controlados con placebo y un ensayo abierto en pacientes con AR que presentaban respuesta inadecuada al tratamiento con DARME tradicionales. Muchos de los estudios incluían, además, un período de seguimiento a largo plazo en el que se evaluaba la seguridad del fármaco.

En términos generales, la incidencia general de efectos adversos (EA), EA graves e interrupción del tratamiento debida a EA en los estudios aleatorizados y controlados fue comparable entre el grupo tratado con abatacept y el que recibió placebo. El análisis de seguridad integrado informó que los EA más frecuentes en ambos grupos fueron las cefaleas, las infecciones del tracto respiratorio superior, las náuseas y la rinofaringitis. Los períodos de seguimiento a largo plazo no encontraron datos relevantes en cuanto a la seguridad en los pacientes que recibieron abatacept por hasta 7 años.

Un estudio que comparó la eficacia y seguridad del abatacept con la del infliximab indicó que el primero obtuvo un perfil de seguridad más aceptable que el segundo en la población estudiada. Otro estudio investigó el perfil de seguridad del abatacept combinado con SARME tradicionales biológicas y no biológicas por un lapso de 1 año. Según los resultados, el abatacept obtuvo un perfil de seguridad menos favorable al ser combinado con SARME biológicas en comparación con las no biológicas, por lo que no debería utilizarse en combinación con las primeras. Por su parte, un estudio en el que se evaluó la eficacia y seguridad del abatacept combinado con metotrexato en comparación con metotrexato solo obtuvo tasas similares de EA, EA graves e interrupción del tratamiento debido a EA en ambos grupos.

El análisis de seguridad integrado se basó en la información derivada de los 5 estudios de mayor relevancia. Estos ensayos incluyeron un total de 2 944 pacientes (460 provenientes de ensayos en fase IIb y 2 484 de ensayos en fase III). La mayoría de los pacientes se encontraban en tratamiento con uno o más DARME tradicionales al comienzo del estudio. Se informaron EA en el 88.8% de los pacientes que recibían abatacept y en el 85.1% de los tratados con placebo; EA graves ocurrieron en el 14% y 12.5%, respectivamente, y la aparición de neoplasias malignas se observó en el 1.4% y 1.1%, respectivamente. El 2.8% de los participantes del grupo tratado con abatacept interrumpió el tratamiento debido a EA, comparado con un 1.6% del otro grupo. Por último, se registraron infecciones graves en el 3.0% y 1.6%, respectivamente.

El abatacept se administra por infusión intravenosa durante un lapso de 30 minutos. La infusión de la sustancia ha sido informada como bien tolerada. Según los estudios en fase III incluidos en el análisis integrado, las reacciones agudas asociadas con la vía de administración sucedieron en el 9.8% y en el 6.7% de los pacientes tratados con abatacept y placebo, respectivamente. La mayoría de las reacciones fueron leves a moderadas. Las tasas de interrupción del tratamiento debido a reacciones por la infusión fueron del 0.4% y 0.2% respectivamente. Asimismo, se observaron manifestaciones de hipersensibilidad al agente (hipotensión, urticaria y disnea) en menos del 0.9% de los casos.

Se ha informado un incremento en el riesgo de infecciones en los pacientes con AR que reciben terapias biológicas. Los agentes anti-FNT han sido asociados con un aumento en el riesgo de infección, incluyendo a las oportunistas y a la reactivación de la tuberculosis. El análisis integrado de los 5 estudios referidos al abatacept informó una tasa numéricamente más alta de infecciones graves en el grupo tratado con el fármaco en estudio comparado con el grupo placebo (3.0% y 1.9%, respectivamente). Debido al riesgo potencial de reactivación de una tuberculosis latente, se recomienda investigar la presencia de esta infección antes de comenzar cualquier terapia biológica para AR. Para el caso de la sustancia en estudio, los períodos de seguimiento de los principales ensayos analizados obtuvieron tasas de tuberculosis del 0.3% al 0.5%.

Las terapias inmunomoduladoras, como es el caso de las SARME biológicas para la AR, han sido asociadas con un aumento potencial en el riesgo de neoplasias malignas. Sin embargo, también se ha informado un aumento en el riesgo de malignidad en pacientes con AR que no recibieron este tipo de terapias. Según los resultados del análisis integrado, la proporción de pacientes que experimentaron neoplasias (malignas, benignas e inespecíficas) fue del 3.7% en pacientes tratados con abatacept comparado con un 2.9% del grupo placebo. Al analizar la incidencia de determinadas neoplasias (cáncer de mama, colorrectal, de pulmón y linfoma) en pacientes con AR tratados con abatacept y compararla con la de aquellos tratados con SARME tradicionales no se obtuvieron diferencias significativas entre ambos grupos. Asimismo, si bien en un principio, cuando se comenzó a utilizar el abatacept, se había postulado una asociación entre este y el incremento en el riesgo de cáncer de pulmón, la información disponible más reciente indica que no existiría tal asociación.

En cuanto a los eventos autoinmunes, el análisis integrado indicó que estos se presentaron con una tasa del 1.4% en los pacientes que recibieron abatacept, en comparación con un 0.8% de los tratados con placebo. Los eventos autoinmunes más frecuentemente reportados fueron la psoriasis y las vasculitis. Asimismo, el agente fue asociado con una baja incidencia de inmunogenicidad. La presencia de anticuerpos contra abatacept fue informada en menos del 3.0% de los pacientes.

Se debe tener en cuenta que las altas tasas de pacientes que continuaron el tratamiento con abatacept en períodos de seguimiento de 5 a 7 años brindan apoyo al aceptable perfil de seguridad del fármaco.

Por último, para el embarazo, el abatacept es considerado una sustancia de categoría C. Dado que no existe información acerca de la exposición al fármaco durante el embarazo, se recomienda que las mujeres en edad fértil utilicen métodos anticonceptivos durante el tratamiento y hasta 10 semanas después de recibir la última dosis. Aún se desconoce si el agente se excreta por leche materna, aunque estudios en animales han informado que atraviesa la placenta.

Discusión

Según la información disponible, el abatacept es una sustancia bien tolerada que presenta un aceptable perfil de seguridad. La exposición al agente por hasta 7 años no ha sido asociada con modificaciones en dicho perfil. Las altas tasas de continuidad del tratamiento a largo plazo sugieren que se trata de un fármaco que combina un perfil de eficacia y seguridad adecuado tanto para el paciente como para el médico tratante, lo cual es un dato importante para tener en cuenta ante la diversidad de alternativas eficaces disponibles actualmente en la práctica clínica. De todos modos, la vigilancia farmacológica a largo plazo brindará más información sobre el perfil de seguridad del abatacept y de otras terapias biológicas para la AR.

Asimismo, los autores de la presente revisión reconocen que esta presenta varias limitaciones. En primer lugar, no se trata de una revisión sistemática o un metanálisis; la mayoría de los estudios analizados no llevaron a cabo comparaciones estadísticas de las diferencias en las tasas de EA, sino que presentaron los datos solo de manera descriptiva. Además, la mayoría de los ensayos tenían una duración de no más de un año, por lo que la información de pacientes tratados por períodos más prolongados es limitada. También, los criterios de inclusión y exclusión utilizados por los ensayos clínicos pudieron haber excluido a pacientes con AR de menor nivel de actividad, los cuales podrían presentar un riesgo más bajo de complicaciones que aquellos incluidos en los estudios. En cambio, los pacientes con múltiples problemas médicos, que son excluidos de rutina de los ensayos clínicos, pueden presentar un riesgo más alto de complicaciones debido a las comorbilidades y tratamientos concomitantes.

Conclusiones

Si bien el abatacept y otro agentes biológicos han estado en uso por varios años, probablemente pasen muchos años más antes de que ciertas complicaciones salgan a la luz, por lo que es de vital importancia mantener una vigilancia continua a largo plazo para este tipo de sustancias a fin de definir completamente su perfil de seguridad.

Según la información disponible, los autores concluyen que el abatacept presenta un aceptable perfil de seguridad y parece ser bien tolerado luego de 7 años de exposición en pacientes con AR que no han obtenido una respuesta adecuada al metotrexato, a otras SARME tradicionales o a los agentes anti-FNT.

Especialidad: Bibliografía - Traumatología