Analizan el Perfil Farmacológico, la Eficacia Terapéutica y la Tolerabilidad de la Eribulina

• AUTOR : Perry C
• TITULO ORIGINAL : Eribulin
• CITA : Drugs 71(10):1321-1331, 2011
• MICRO : La eribulina ha sido aprobada para el tratamiento del cáncer de mama con metástasis o localmente avanzado en pacientes que ya han sido tratadas previamente. En el presente trabajo, se lleva a cabo una revisión de las principales características farmacodinámicas y farmacocinéticas, así como de la eficacia terapéutica y tolerabilidad de la eribulina.

Introducción

El cáncer de mama (CM) es el tumor maligno diagnosticado con mayor frecuencia en mujeres, y es la principal causa de muerte asociada con cáncer en esta población a nivel mundial. Según un reciente informe, en 2008 el 23% del total de nuevos casos de cáncer en mujeres eran de mama, y esta afección fue responsable del 14% del total de muertes por cáncer. Alrededor de un tercio de los casos de CM en estadio temprano se transforman finalmente en enfermedad metastásica.

A pesar de los importantes avances del tratamiento para el CM, la quimioterapia sistémica continúa siendo una parte esencial en el tratamiento de las mujeres con enfermedad metastásica, sobre todo en el caso de aquellos tumores rápidamente progresivos o refractarios a hormonas.

Entre los agentes quimioterápicos disponibles, los taxanos y las antraciclinas son considerados como los de mayor actividad para el tratamiento del CM. Sin embargo, estos fármacos no son eficaces para todos los pacientes y presentan, además, algunas desventajas en cuanto a su tolerabilidad (miocardiopatía para el caso de las antraciclinas y neurotoxicidad para el de los taxanos). Por lo tanto, aún se requieren otras terapias que sean eficaces y que tengan una tolerabilidad adecuada para las pacientes con CM metastásico o localmente avanzado, especialmente para aquellos casos en estado terminal refractarios al tratamiento.

La eribulina es un inhibidor no taxano de la dinámica de los microtúbulos, cuya actividad antimitótica se basa en su acción sobre la tubulina. Esta sustancia ha demostrado ser eficaz como agente quimioterápico, además de presentar un perfil preclínico favorable y una actividad aceptable contra células tumorales resistentes a otros agentes. Recientemente, ha sido aprobada en Estados Unidos y la Unión Europea para el tratamiento de pacientes con CM metastásico o localmente avanzado, y en Japón para el tratamiento del CM inoperable o recurrente.

El presente trabajo describe las características farmacológicas de la eribulina, su eficacia terapéutica y tolerabilidad en pacientes con CM metastásico o localmente avanzado tratadas previamente. A tal fin, se llevó a cabo una amplia búsqueda bibliográfica de todas las publicaciones relacionadas con el tema desde 1996 hasta junio de 2011 en las principales bases de datos de la bibliografía científica.

Perfil farmacodinámico

La eribulina presenta un efecto citotóxico diferente al que utilizan otros fármacos que también tienen acción sobre la tubulina (como el paclitaxel), dado que inhibe la polimerización de los microtúbulos sin afectar la despolimerización (acortamiento), de manera tal que se forman agregados no funcionales de tubulina que desencadenan la apoptosis. En cambio, el paclitaxel inhibe tanto el crecimiento como el acortamiento de los microtúbulos. La inhibición de la formación del huso mitótico que logra la eribulina genera un bloqueo mitótico irreversible, con la consecuente detención del ciclo celular y posterior apoptosis.

En ensayos in vitro se ha demostrado que la eribulina tiene actividad antiproliferativa contra varias líneas celulares de cáncer humano, entre las que se incluyen las del cáncer de mama, próstata, colorrectal, leucemia y melanoma. En la mayoría de las líneas celulares estudiadas, la eribulina resultó ser más activa que el paclitaxel. Asimismo, las líneas celulares que eran resistentes a los taxanos (incluido el paclitaxel) por la presencia de mutaciones en la tubulina beta, resultaron ser sensibles a la eribulina. Además, en modelos de xenoinjerto de cáncer de mama, ovario, colon y melanoma se observó regresión y eliminación tumoral luego de la exposición a este fármaco.

La neurotoxicidad puede ser un problema relevante en pacientes que reciben tratamiento con determinados agentes antineoplásicos, particularmente con los que actúan sobre la tubulina. Sin embargo, estudios clínicos preliminares han sugerido que la eribulina se asocia con una baja incidencia y gravedad de neuropatía. En un estudio en ratones, se encontró que una dosis equivalente a la máxima tolerada de eribulina indujo menos neuropatía que el paclitaxel o la ixabepilona. También, en pacientes tratados con eribulina se ha informado una prolongación del intervalo QT corregido, que es independiente de la concentración de la sustancia.

Perfil farmacocinético

La eribulina tiene una farmacocinética lineal. La exposición sistémica al fármaco luego de múltiples dosis por vía intravenosa (IV) es comparable a la observada luego de una sola dosis. No se ha informado una acumulación del fármaco cuando se lo administra en forma semanal. Asimismo, se distribuye en forma rápida y extensa y, a concentraciones de 100 a 1 000 ng/ml, la unión a proteínas plasmáticas es del 49% al 65%.

La eribulina se metaboliza, principalmente, en el hígado por acción del sistema enzimático citocromo (CYP) P450, en particular, mediante el CYP3A4, y tiene, al menos, 4 metabolitos monooxigenados. La excreción renal es baja (alrededor del 9%). Como resultado de su larga vida media de eliminación (aproximadamente, 40 horas), se produce una exposición sistémica prolongada (mayor de 72 horas) luego de cada infusión. El agente se elimina, principalmente, mediante excreción biliar por vía fecal.

La exposición sistémica a la eribulina se incrementa con el deterioro de la función hepática. En pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada asociada con metástasis hepáticas, la exposición sistémica aumentó 1.8 y 3 veces, respectivamente, en comparación con los pacientes que tenían una función hepática normal. La sustancia aún no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia hepática grave o en aquellos cuya insuficiencia hepática se debe a cirrosis.

La información con respecto a las interacciones farmacológicas de la eribulina todavía es limitada. En ensayos in vitro con preparaciones microsomales de hígado humano, la hidroxilación de la testosterona y del midazolam mediada por el CYP3A4 fue inhibida por eribulina. También se informó una potencial interacción con warfarina y nifedipina. Sin embargo, el metabolismo de paclitaxel, tamoxifeno, carbamazepina, diazepam, midazolam y terfenadina, que es mediado por el CYP3A4, no resultó inhibido por concentraciones clínicamente relevantes de eribulina. Por último, en un estudio en fase I, el ketoconazol, inhibidor del CYP3A4, no demostró un efecto apreciable sobre la exposición sistémica a una sola dosis de eribulina.

Eficacia terapéutica

En estudios en fase I, la eribulina demostró actividad terapéutica en mujeres con CM avanzado, con un perfil de tolerabilidad predecible y manejable. En estudios en fase II, en pacientes con enfermedad metastásica o avanzada, previamente tratada con una antraciclina y un taxano, el fármaco también demostró actividad antitumoral.

Estos resultados favorables dieron lugar a la realización de un amplio estudio en fase III en pacientes con CM metastásico. En este caso, se trató de un estudio multicéntrico abierto, aleatorizado, en el que se comparó la eficacia de la administración de eribulina por vía IV con la del tratamiento de elección del médico tratante (quimioterapia, hormonoterapia, radioterapia o tratamiento sintomático) en mujeres con CM metastásico o recurrente que habían estado en tratamiento previamente. El tratamiento previo debía consistir en dos a cinco ciclos que incluyeran una antraciclina y un taxano.

Según los resultados del estudio, las pacientes que recibieron eribulina obtuvieron un incremento significativo en la supervivencia total comparado con las que recibieron el tratamiento de elección. El grupo tratado con eribulina tuvo una mediana de supervivencia total de 13.1 meses, en comparación con 10.6 meses en el otro grupo. Asimismo, las tasas de supervivencia a un año fueron de 53.9% y 43.7%, respectivamente, y la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 3.7 y 2.2 meses, respectivamente. Igualmente, la tasa de respuesta fue del 12% para las pacientes tratadas con eribulina y del 5% para las que recibieron tratamiento de elección. Se informaron tres respuestas completas en el grupo de la eribulina y ninguna en el otro grupo.

Tolerabilidad

De acuerdo con los resultados del estudio en fase III descripto previamente, se informaron efectos adversos en el 99% de las pacientes del grupo tratado con eribulina, comparado con un 93% del grupo que recibió el tratamiento de elección. Los efectos adversos graves fueron informados en el 25% y 26%, respectivamente. Los efectos adversos más frecuentemente encontrados en ambos grupos fueron la astenia o fatiga y la neutropenia. La leucopenia, la neuropatía periférica y la neutropenia sucedieron con mayor frecuencia en el grupo tratado con eribulina que en el otro grupo. La interrupción del tratamiento como resultado de los efectos adversos tuvo lugar en el 13% de las pacientes del grupo que recibió eribulina, comparado con un 15% del otro grupo. Asimismo, en el grupo tratado con eribulina, el efecto que con mayor frecuencia condujo a la interrupción del tratamiento fue la neuropatía periférica.

En diferentes ensayos clínicos, la neutropenia, la anemia, la astenia o fatiga, la alopecía, la neuropatía periférica, las náuseas y la constipación fueron las reacciones adversas más comúnmente informadas en pacientes con cáncer que recibieron eribulina a las dosis recomendadas. La neutropenia febril y la anemia fueron las reacciones adversas más graves, y la neuropatía periférica fue el evento que con mayor frecuencia resultó en interrupción del tratamiento.

Dosificación y administración

La eribulina (mesilato de eribulina) está disponible en solución para ser administrada por vía IV. La sustancia puede administrarse sin diluir o diluida con hasta 100 ml de solución de cloruro de sodio al 0.9%. No debe mezclarse con otros agentes o con soluciones que contengan dextrosa.

La dosis recomendada de eribulina es de 1.23 mg/m2 (1.4 mg/m2 de mesilato de eribulina), administrada por vía IV en infusión de 2 a 5 minutos en los días 1 y 8 de un ciclo de 21 días. Antes de cada dosis, debe evaluarse la presencia de neuropatía periférica; además, se debe obtener un hemograma completo. Los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva deben ser vigilados ante la posibilidad de prolongación del intervalo QT. El fármaco no debe ser administrado a embarazadas. Además, la dosis debe reducirse en pacientes con insuficiencia renal moderada, así como en aquellos con insuficiencia hepática leve a moderada.

Conclusión

La eribulina ha sido aprobada para el tratamiento de pacientes con CM metastásico o localmente avanzado tratado previamente. En un amplio estudio en fase III, este agente ha demostrado mejorar en forma significativa la supervivencia total. Además, la eribulina presenta un perfil de tolerabilidad manejable, con astenia o fatiga y neutropenia como sus efectos adversos más frecuentes. La eribulina es la primera monoterapia que ha demostrado lograr beneficios significativos sobre la supervivencia total en mujeres con CM avanzado.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología