Analizan el Tratamiento de las Crisis Hipertensivas en los Niños

• AUTOR : Thomas C
• TITULO ORIGINAL : Drug Treatment of Hypertensive Crisis in Children
• CITA : Pediatric Drugs 13(5):281-290, 2011
• MICRO : En esta reseña se brindan las definiciones de hipertensión, emergencia hipertensiva y urgencia hipertensiva, su patogenia y las opciones terapéuticas en la población pediátrica según la bibliografía publicada.

Introducción

Si bien es una complicación relativamente rara, las crisis hipertensivas en los niños se asocian con una morbilidad y una mortalidad significativas. Este evento requiere un tratamiento de emergencia, rápido, seguro y eficaz para aliviar los síntomas clínicos, prevenir la morbilidad, preservar la calidad de vida a largo plazo y evitar la mortalidad. Sin embargo, si bien muchos fármacos se utilizan desde hace décadas, hay poca bibliografía referida a la población pediátrica. No hay estudios controlados y aleatorizados sobre las crisis hipertensivas en pediatría y las decisiones clínicas se toman según los datos extrapolados de los ensayos realizados en adultos y de pequeños estudios de observación en niños. En esta reseña se brindan las definiciones de hipertensión, emergencia hipertensiva y urgencia hipertensiva, su patogenia y las opciones terapéuticas en la población pediátrica según la bibliografía publicada.

Definiciones y objetivos terapéuticos. Presentación clínica

La hipertensión en los niños y adolescentes se define como una presión arterial sistólica (PAS) o una presión arterial diastólica (PAD) en el percentil 95 o más para la edad, la estatura y el sexo en determinaciones repetidas. La hipertensión se divide posteriormente en etapas según su gravedad. Se considera hipertensión en estadio 1 a los valores de PAS o PAD entre el percentil 95 y el 99 más 5 mm Hg, mientras que el estadio 2 se define como la presión arterial en valores superiores al percentil 99 más 5 mm Hg. Tanto las emergencias como las urgencias hipertensivas se consideran crisis hipertensivas; ambas superan el estadio 2 de hipertensión en gravedad y requieren una intervención farmacológica rápida para disminuir la presión arterial, pero difieren en la presentación clínica. Las emergencias hipertensivas cursan con gran aumento de la presión arterial y síntomas de disfunción de un órgano terminal (encefalopatía; convulsiones, parálisis facial; hemorragia intracerebral; insuficiencia renal aguda; alteraciones cardiovasculares graves, como insuficiencia cardíaca congestiva y arritmia: retinopatía y hematuria). Las urgencias hipertensivas se definen como un gran aumento de la presión arterial sin signos y síntomas de disfunción de un órgano terminal. Las crisis hipertensivas no tratadas pueden producir disfunción de un órgano terminal, con riesgo de daño irreversible o muerte. Las normas pediátricas recomiendan la terapia antihipertensiva controlada en los pacientes que presentan una crisis hipertensiva. Los objetivos terapéuticos comprenden un descenso gradual de la presión arterial de un 25% o menos en las primeras 8 horas, seguido de la disminución gradual en las siguientes 40 horas. Las metas finales incluyen un valor de presión arterial en el percentil 90 o menos para la edad, el sexo y la estatura si hay disfunción de un órgano terminal o comorbilidades, como diabetes mellitus o insuficiencia renal crónica, mientras que en los casos restantes se recomienda el descenso de la presión arterial al percentil 95 o inferior. 

Patogenia

La activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), el daño oxidativo y mecánico de la microvasculatura, la sobrecarga de líquidos, la disfunción renal grave, la sobreestimulación simpática y la disfunción endotelial pueden contribuir a la patogenia de las crisis hipertensivas. La etiología de la hipertensión arterial grave en la mayoría de los casos es secundaria a enfermedad parenquimatosa o vascular renal, como enfermedad tromboembólica renal, necrosis tubular aguda, cicatrices renales asociadas a nefropatía por reflujo, coartación de la aorta y estenosis de la arteria renal.

Agentes utilizados para el tratamiento de las crisis hipertensivas en la población pediátrica

Inyectables

Nitroprusiato

El nitroprusiato de sodio se considera uno de los agentes de primera línea para el tratamiento de las crisis hipertensivas y uno de los más utilizados en los pacientes pediátricos; también es uno de los fármacos más estudiados en los adultos con crisis hipertensivas. Si bien los datos iniciales provienen de la década de 1970, no se cuenta con ensayos controlados y aleatorizados. Se encuentra en curso, en los Estados Unidos, un estudio pediátrico aleatorizado y controlado diseñado para determinar la farmacodinámica del nitroprusiato de sodio durante la infusión prolongada.

El nitroprusiato de sodio es un vasodilatador directo, cuya ventaja es su vida media corta que permite un ajuste rápido en la infusión continua. Tiene un mecanismo de acción dual, ya que dilata el músculo liso arterial y venoso por medio de la liberación de óxido nítrico, lo que posibilita la disminución de la presión arterial por reducción de la resistencia vascular sistémica (RVS), sin aumentar el trabajo cardíaco al incrementar la precarga. Los pacientes con anomalías congénitas cardíacas o insuficiencia cardíaca son candidatos ideales para el tratamiento con nitroprusiato de sodio, ya que no actúa como inotrópico negativo. Las dosis oscilan entre 0.3 µg/kg/min y 4 µg/kg/min o más, con una dosis máxima tolerada de 10 µg/kg/min. El comienzo de acción es inferior a 1 minuto y la vida media es muy corta, lo que permite la interrupción abrupta o la reducción de la dosis en caso de hipotensión. Una desventaja es la taquifilaxia después del tratamiento prolongado. Los efectos adversos comprenden el riesgo de toxicidad por cianuro y tiocianato con las altas dosis, las infusiones prolongadas, la disfunción renal o la disfunción hepática. Los pacientes con toxicidad por cianuro inducida por nitroprusiato de sodio pueden presentar vómitos, cefaleas, hipotensión, delirio, psicosis, debilidad, espasmos musculares, taquipnea, taquicardia, acúfenos, acidosis metabólica, coma y muerte. Hay poca bibliografía en pediatría acerca de la toxicidad por cianuro. Según un estudio realizado en el año 2008, los pacientes pediátricos parecen tener mayor riesgo de toxicidad por cianuro cuando reciben una dosis de 2 µg/kg/min en un período de 24 horas. Se informó que la administración de tiosulfato de sodio intravenoso redujo las concentraciones séricas aumentadas de cianuro provocadas por las infusiones de nitroprusiato de sodio. Algunos autores utilizan el tiosulfato de sodio como profilaxis en todas las infusiones de nitroprusiato de sodio. En los pacientes con función renal normal, el riesgo de toxicidad por tiocianato es superior en los tratados con nitroprusiato de sodio en infusión continua por 7 a 14 días en una dosis de 2-5 µg/kg/min en comparación con los que reciben dosis inferiores o por menos tiempo, mientras que en aquellos con disfunción renal puede aparecer más rápido (3 a 6 días).

Nicardipina

La nicardipina es un antagonista de los canales de calcio, estudiado más extensamente en pediatría que la mayoría de los otros agentes. Se considera de primera línea en el tratamiento de las crisis hipertensivas, ya que tiene mayor propensión a provocar relajación vascular muscular y vasodilatación periférica (principalmente arterial) con respecto a la especificidad cardíaca. Es decir, es selectiva para los canales de calcio arteriales, con actividad mínima sobre el miocardio. Si bien mantiene alguna actividad cardíaca, la nicardipina disminuye la RVS sin provocar taquicardia refleja profunda, aunque la taquicardia refleja es su efecto adverso principal. El comienzo de acción es rápido, en 1 a 2 minutos; las dosis iniciales son de 0.2-0.5 µg/kg/min y pueden ajustarse cada 15 minutos hasta 3 µg/kg/min. Se metaboliza por las enzimas del citocromo (CIP) P450 y se elimina parcialmente como fármaco libre y metabolitos en la orina y las heces. La depuración disminuye en caso de disfunción hepática, pero no es necesario el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. La nicardipina se utiliza en las crisis hipertensivas desde la década de 1990 pero, como en el caso del nitroprusiato de sodio, no se cuenta con estudios clínicos aleatorizados y controlados que incluyeran gran cantidad de pacientes.

Labetalol

Al igual que el nitroprusiato de sodio y la nicardipina, el labetalol se considera un agente de primera línea en las emergencias hipertensivas en los niños y adultos; también hay pocos datos en la población pediátrica. Los datos provenientes de los adultos indican que el labetalol es tan eficaz como el nitroprusiato de sodio. La administración intravenosa del labetalol produce disminución de la presión arterial, con mínimos efectos adversos, como taquicardia refleja, disminución del gasto cardíaco o alteración en la perfusión periférica. Actúa mediante el antagonismo de los receptores adrenérgicos alfa 1, beta 1 y beta 2 (relación de actividad beta: alfa de aproximadamente 7:1). Una ventaja del labetalol con respecto al nitroprusiato y la nicardipina es que estos últimos pueden provocar taquicardia refleja. El labetalol también tiene ventajas con respecto a los beta bloqueantes cardioselectivos, como el esmolol, que carece de antagonismo alfa 1 para compensar el incremento en la RVS mediada por beta 2. La dosis inicial en bolo intravenoso del labetalol oscila entre 0.2 y 1 mg/kg/dosis (máximo 20 mg), mientras que la correspondiente a la infusión continua es de 0.25-1 mg/kg/hora, hasta un máximo de 3 mg/kg/hora. En un estudio reciente se demostró que dosis inferiores a 0.6 mg/kg/hora pueden ser útiles en los niños menores de 2 años. Además de la hipotensión, que es un efecto adverso común a todos los antihipertensivos, las reacciones adversas del labetalol comprenden hiperpotasemia, hipoglucemia y broncoespasmo (en pacientes con asma). Estos efectos adversos no fueron significativos en las publicaciones pediátricas. El labetalol se metaboliza por glucuronidación hepática y su perfil farmacocinético no está afectado por la disfunción renal.

Esmolol

El esmolol es un antagonista cardioselectivo de los receptores adrenérgicos beta 1. Los datos publicados en pediatría son muy escasos y los únicos disponibles corresponden a anomalías cardíacas específicas, como su uso en las arritmias (taquicardia supraventricular) y el control de la hipertensión arterial después de la reparación de la coartación de la aorta. Tiene un comienzo de acción inmediato, en menos de 1 minuto, y una vida media relativamente corta: 2.7 minutos en comparación con 9 minutos en los adultos. Los datos farmacocinéticos mostraron concentraciones significativamente más elevadas de esmolol en los niños en comparación con los neonatos y los lactantes, lo cual indica una mayor tasa de depuración a menor edad. El rango de dosis es amplio para las crisis hipertensivas con dosis en bolo iniciales de 100-300 µg/kg y máximas de 500-1 000 µg/kg y en infusión continua entre 50 y 500 µg/kg y máximas de 1 000 µg/kg/min, que pueden ajustarse cada 10 a 15 minutos. En dosis altas pierde su selectividad beta 1 y comienza a activar a los receptores beta 2 en los bronquiolos y la vasculatura periférica, lo que puede causar vasoconstricción y broncoconstricción. Los efectos adversos comprenden bradicardia, hipoglucemia y broncoespasmo en los asmáticos.

Hidralazina

La hidralazina disminuye la RVS en las emergencias hipertensivas por sus propiedades vasodilatadoras directas mediante la inhibición del trifosfato de adenosina dependiente del calcio y la fosforilación en el músculo liso arteriolar. Dado que no tiene efectos inotrópicos negativos opuestos, suele provocar taquicardia refleja y activación del SRAA, que contrarresta los efectos antihipertensivos. Por ello, dada su capacidad inherente de incrementar en última instancia la presión arterial, se la utiliza con frecuencia en una dosis única de emergencia mientras se preparan otros agentes para la infusión continua. Las dosis iniciales para la administración intermitente intravenosa o intramuscular oscilan entre 0.1 y 0.2 mg/kg/dosis hasta un máximo de 0.6 mg/kg/dosis o 20 mg cada 4 a 6 horas. Se metaboliza principalmente en el hígado y se elimina parcialmente por vía renal. La información pediátrica sobre el uso de hidralazina es muy limitada.

Agentes orales

Se utilizaron diversos agentes orales para el tratamiento de las crisis hipertensivas en pediatría, aunque se reservan generalmente para los casos menos graves, como las urgencias hipertensivas. En estas últimas son aceptables las opciones orales y la medicación intravenosa intermitente, pero suelen preferirse las infusiones continuas por sus propiedades farmacocinéticas que permiten un ajuste rápido de la dosis y evitan los descensos peligrosos de la presión arterial.

Los agentes orales para las urgencias hipertensivas son los agonistas alfa centrales, los antagonistas de los canales de calcio y los vasodilatadores directos de acción prolongada.

Clonidina

Los agonistas alfa centrales, como la clonidina, pueden ser opciones orales útiles para el tratamiento inmediato de las urgencias hipertensivas. Mediante la activación de los receptores adrenérgicos alfa 2, la clonidina disminuye el tono simpático central, con vasodilatación. Su inicio de acción es rápido, de 15 a 30 minutos luego de la administración oral, con un efecto máximo a los 30 a 60 minutos. La vida media en los adultos es de 6 a 8 horas, lo cual requiere una dosificación frecuente para el tratamiento adecuado de las urgencias hipertensivas. Su farmacocinética y farmacodinámica no se han definido totalmente en la población pediátrica. La administración rectal y nasal en lactantes y niños con fines anestésicos mostró una vida media de 5 a 20 horas, lo cual indica una vida media más prolongada en los niños de corta edad. La dosis inicial es de 1 a 6 µg/kg/dosis hasta una dosis máxima de 0.9 mg/día. Los efectos adversos comprenden mareos, estreñimiento, boca seca, hipotensión e hipertensión de rebote con la interrupción abrupta.

Antagonistas de los canales de calcio

Los antagonistas de los canales de calcio de primera generación, como verapamilo, diltiazem y nifedipina, se utilizaron en pediatría, pero el uso de los 2 primeros está limitado por su ausencia de selectividad. El uso de nifedipina de acción corta para las urgencias pediátricas hipertensivas está bien documentado, aunque es controvertido. Muchos autores no la recomiendan debido a sus efectos antihipertensivos potentes, que pueden provocar una morbilidad y una mortalidad significativas por la disminución rápida y peligrosa de la presión arterial. El Fourth Report on the Diagnosis, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure in Children and Adolescents no incluye la nifedipina como un agente conveniente en las crisis hipertensivas.

La isradipina es un antagonista de los canales de calcio de segunda generación, con acciones primarias sobre los canales de calcio de tipo L, con vasodilatación sin efectos significativos sobre la función miocárdica. El comienzo de acción es de 30 a 60 minutos, con un efecto máximo a las 2 a 3 horas luego de la administración, lo que la convierte en un agente potencialmente útil en el tratamiento de las urgencias hipertensivas. Es metabolizada por las enzimas hepáticas CIP3A3/4 y su vida media aproximada es de 3 a 8 horas. La dosis inicial es de 0.05 a 0.15 mg/kg/dosis cada 6 a 8 horas hasta un máximo de 0.8 mg/kg/día o 20 mg/día. Los efectos adversos comprenden mareos, alteraciones gastrointestinales y prolongación del intervalo QT corregido. Los datos pediátricos se basan en el tratamiento de la hipertensión aguda y hay poca información sobre su uso en las crisis hipertensivas.

Minoxidil

El minoxidil relaja el músculo liso en las arteriolas mediante vasodilatación directa, sin afectar la circulación venosa. Se absorbe rápidamente, con un efecto máximo a los 60 minutos y una vida media de 4 horas. El metabolismo es principalmente por glucuronidación hepática, pero un porcentaje se elimina por vía renal. La dosis inicial es de 0.1-0.2 mg/kg 1 vez por día, hasta una dosis máxima de 1 mg/kg/día o 50 mg/día. Los efectos adversos a corto plazo comprenden hipotensión, mareos, cefaleas y, a largo plazo, hirsutismo y retención de líquidos. La mayoría de los datos acerca del uso del minoxidil en la población pediátrica son muy antiguos y la bibliografía sobre su utilización en las urgencias hipertensivas es muy escasa.

Especialidad: Bibliografía - Pediatría